围手术期的溶栓治疗选择

黄巍峰，李颖川

静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)已成为急性心梗和卒中后的第三大血管疾病，是全球疾病负担的主要因素之一。VTE又是肺栓塞(pulmonary embolism, PE)的独立危险因素，PE死亡患者占住院死亡患者的5%～10%。如何在围手术期选择合适的溶栓治疗方案，在安全性和有效性之间进行平衡，是临床医务人员面临的严峻问题。

1 围手术期肺栓塞发生的流行病学

VTE包括深静脉血栓(deep vein thrombosis，DVT)和PE，是同一疾病的不同发展阶段和形式。急性PE是VTE最严重的临床表现类型，发生PE的病死率为3.5%[1]。在未采取预防措施的内科和外科患者中，DVT的发病率高达10%～40%，而DVT 继发的PE导致了10%的住院患者死亡[2]和40%的妇科术后死亡结局事件[3]。普通外科大型手术患者同时具有多种VTE危险因素时，致死性的PE发生率达到5%[4]。亚洲人群中日本的调查数据显示未进行抗凝预防的有症状PE发生率为1%[5]。围手术期和术后长期卧床同样导致下肢血液回流阻滞，导致VTE的发生增加。与其他外科手术的围手术期相比，妇产科手术更多地涉及盆腔大血管、术中体位更易造成下肢静脉压迫。西方国家妇产科术后VTE的发生率可达到11%～29%。我国妇科手术后无预防措施的患者中DVT的发生率高达9.2%～15.6%，DVT患者中PE的发生率高达46%[6]。妊娠群体中VTE发生率约占0.05%～0.20%，PE发生率约为0.03%。VTE风险在产后即刻达到最高，报告的发病率接近0.5%，在产后6周后恢复到非妊娠水平[1]。由于妊娠期PE症状体征与非妊娠期无明显差异，以呼吸困难、胸痛、心动过速、咯血和虚脱为主，因此在孕产妇，特别是高危孕产妇群体中临床评估较为困难，需要对PE的发生保持格外关注。

PE发生的危险因素主要包括自身因素、恶性肿瘤、VTE病史、重大创伤、外科手术、妊娠或产后、遗传性血栓形成倾向等。其中手术创伤以及导致的血流状态改变是术后VTE发生的重要因素。恶性肿瘤手术、时长大于3 h的手术、术后卧床大于48 h、剖宫产手术以及住院时间大于5 d均可能促进术后VTE的发生。肿瘤患者围手术期患病的危险因素还与肿瘤类型、辅助放化疗、静脉置管等因素有关。在流行病学研究中，手术被认为是增加孕期和产后即刻血栓形成风险的因素之一。而妊娠诱导的高凝状态和腔静脉压迫综合征增加了手术固有的血栓形成风险[7]。更有研究发现妊娠妇女患血栓栓塞性疾病的风险是非妊娠妇女的4～5倍[8]。一些癌症也增加了与妊娠相关的DVT风险，手术可能会通过围术期卧床休息、炎症综合征和感染来增加这种血栓形成风险[7]。

2 围手术期溶栓的主要方案

PE治疗应当根据病情严重程度，迅速对患者进行危险度评估分层，并制定相应的治疗方案。中华医学会心血管病学分会肺血管病学组在2015年的中国专家共识[9]中以PE严重指数(PESI)及其简化版本(sPESI)作为PE患者的危险度分层标准。美国心脏协会发表于2019年的科学声明中提到当前风险分层方案的缺点有待进一步严格研究加以纠正，并提出了一些有可能改进PE死亡预测模型的变量，包括患者临床症状、生物标志和影像学评估等相关变量[10]。PE溶栓治疗目的在于迅速溶解血栓，减轻血管内皮损伤，降低病死率和复发率。共识指出急性PE发病48 h内开始进行溶栓治疗疗效较好，6～14 d内治疗也有一定作用[9]。

2018年新版《肺血栓栓塞诊治与预防指南》[11](以下简称18版指南)是国内目前较为通用的指南，推荐以尿激酶2万U/kg静滴2 h、或链激酶150万/kg静滴2 h、或重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator,rt-PA)50 mg静滴2 h作为急性PE的溶栓方案。国内一项回顾性研究表明尿激酶或rt-PA(阿替普酶)溶栓联合抗凝治疗急性PE，总有效率达96.6%，病死率为3.4%，疗效明显优于对症治疗组和单纯抗凝治疗组[12]。这3种药物在效果上相仿，可根据条件选用，阿替普酶在起效时间上可能具有一定优势。在指南中基于安全性考虑建议使用50 mg rt-PA的半量溶栓方案(相对于欧美指南既往推荐的100 mg rt-PA)，对于半量方案已有研究证实其安全性较优，但疗效对比方面尚无明确结论。此外国内外临床试验正在研究替奈普酶(t-PA)及第3代溶栓剂重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物(r-PA)静脉溶栓治疗急性PE的方法。欧洲的肺栓塞国际溶栓试验(PEITHO)是针对中危险度PE最大的全身溶栓(systemic thrombolysis)RCT研究，共纳入1 006例患者。研究评估了在随机分组后7 d内，用替奈普酶进行全身溶栓治疗与单纯抗凝治疗对全因死亡率或血流动力学衰竭的影响，结果表明溶栓治疗明显降低PE主要疾病结局的发生率(2.6% vs 5.6%，P=0.015)，其中主要受益因素是替奈普酶治疗的患者血流动力学衰竭的发生率较低(1.6% vs 5.0%，P=0.002);但同时研究也显示从溶栓治疗中获益是以大出血的发生率增加为代价的(6.3% vs 1.5%，P<0.001)，替奈普酶治疗的患者中有2%发生颅内出血，而单纯抗凝治疗组仅为0.2%;7 d的总死亡率替奈普酶组为2.4%，单纯抗凝治疗组为3.2%(P=0.42)。还有几项荟萃分析也证实了全身溶栓的益处会被出血的风险限制，而溶栓外周给药的最佳策略尚处于研究阶段[10]。目前大多数研究推荐r-PA 18 mg静脉推注>2 min, 30 min后重复推注18 mg。也有推荐r-PA 18 mg溶于50 mL生理盐水静脉泵入2 h，疗效优于静注r-PA或静注尿激酶。NICE指南(2020)指出对于血流动力学不稳定的患者提供药物全身溶栓治疗需要谨慎考虑[13]。

对于围手术期患者，若在外科手术早期出现急性高危PE，溶栓治疗应当谨慎，若发生在术后1周内，不建议进行溶栓治疗，必要时可考虑介入治疗[9];若发生在手术1周后，建议考虑溶栓治疗[11]。对于妊娠合并PE的情形，由于溶栓治疗本身具有较大的出血风险，出于对孕产妇及胎儿安全的考虑应慎重进行溶栓,更倾向于使用低分子肝素进行抗凝治疗。对于择期引产或剖宫产的孕妇，应在分娩前至少24 h停用肝素。欧洲心脏病协会(ESC)发布于2018年的临床实践指南[1]中提出在开始妊娠期溶栓或抗凝治疗前建议确定药物临床安全性，仅在伴有严重低血压(收缩压<90 mmHg 持续15 min)或休克的高危患者群体中应用，这与美国胸科协会(ACCP)[14]等其他PE治疗指南基本一致。rt-PA、链激酶、尿激酶在动物实验中未被证明具有致畸作用[15-16]，但由于妊娠期妇女通常被排除在使用溶栓治疗VTE的试验对象之外，尚无法确定妊娠期间使用溶栓治疗的优势和缺点。有研究对MEDLINE妊娠期全身性溶栓的病例进行检索，获得26份相关病例报告中共有183例患者，平均年龄为28.8岁，平均胎龄为25.8周，其中PE患者为24例，使用rt-PA的为12例(50.0%)，使用链激酶的为10例(41.7%)，使用尿激酶的为2例(8.3%);有报告临床结局的包括使用链激酶发生3例大出血，使用rt-PA发生2例轻度出血和1例胎盘早剥;对于胎儿只有报告使用链激酶1例死亡和使用rt-PA 1例继发于急性呼吸窘迫综合征的死亡[17]。对于PE合并恶性肿瘤和活动性出血的患者，18版指南综合考虑临床获益与风险，建议以抗凝治疗为主，未建议进行溶栓治疗[11]。

围手术期患者通常合并有创伤、卧床等VTE危险因素，发生PE后此类患者出血风险通常较高，18版指南建议此时可考虑导管介入局部溶栓和手术取栓，并注意评估手术相关出血风险，以制定抗凝药物方案，如术前停用和术后恢复、桥接抗凝的时机等。ACCP指南中指出不伴有低血压的患者从溶栓治疗中获得的收益很大程度上被治疗导致的出血风险抵消了;进行导管介入溶栓治疗以及手术治疗前，通常考虑进行介入性治疗的专业技术和条件、出血风险等因素，相对于外周静脉给药的全身溶栓，使用更低剂量的溶栓药物(通常是四分之一，例如20～24 mg rt-PA[10])进行局部溶栓，可能降低大出血和颅内出血的发生风险[14]。进行导管介入治疗时使用的局部溶栓药物通常是rt-PA，试验表明第一次通过肝脏时这种药物的清除率超过90%，半衰期为3.5 min，而同样情况下尿激酶的半衰期则延长了4倍。较短的半衰期对于降低溶栓的风险，以及减少因出血的发生而导致需要停止溶栓治疗的情形非常重要[18]。根据美国心血管和介入放射学会(SCVIR)组织的国际咨询委员会建议，rt-PA在介入治疗中不应超过2 mg/h[19]。只有很少的研究将rt-PA与尿激酶进行比较，且研究之间在结果上存在差异。

在系统性溶栓治疗失败或生效之前可能发生患者死亡及休克的情形下，建议使用导管辅助溶栓，可单纯介入或导管导向溶栓(catheter-directed thrombolysis，CDT)。此时应注意单纯介入很可能造成栓子进入外周形成新的血栓;在某些情况下血栓切除术可与CDT同时或串联进行。如今应用较多的CDT技术为超声辅助溶栓(ultrasound-assisted thrombolysis，USAT)，其相对于标准CDT最大的优势是在较短的时间内更有效地注入溶栓剂，目前EKOSonic endovascular system作为介入治疗设备已经获得FDA的准许[10]。介入治疗的同时需要给予肝素联合使用(包括普通肝素或低分子肝素)，否则极易形成血栓而立即闭塞。CDT治疗过程中需要每天监测出凝血指标1～2次，以防止出血风险和血栓的二次形成。纤维蛋白原通常在栓塞的急性期升高，而在CDT期间轻微下降。若发生纤维蛋白原水平的显著降低，则可能表明纤维蛋白溶解和出血的风险存在，需要对患者进行仔细检查[20]。妊娠期妇女大多数患者的介入治疗条件与其他患者没有差异[1]。对妊娠期血管内溶栓治疗的报道较少，包括CDT和血栓切除术，许多结论由于样本量小而受到限制。

在对围手术期尤其是妇科及产科发生PE的患者进行溶栓治疗选择时，首先要考虑药物及治疗手段对于患者的安全性，更要做好血液动力学监测和呼吸支持的准备，严格判断溶栓禁忌证，在危及生命时绝对溶栓禁忌证也可作为相对禁忌证，以拯救患者生命为首。其次由于围手术期的特殊性质，其血栓形成风险较大，在进行手术前后，包括妊娠妇女的引产或剖宫产时，需要对其VTE的发生进行风险评估，若发生急性PE，则应当及时进行危险分层，结合患者情况进行相应的救治。