全血红细胞分布宽度在肺部疾病诊疗及预后中的研究进展

刘 旺,王锐英,成孟瑜

(山西医科大学附属白求恩医院呼吸与危重症医学科,山西 太原 030032)

红细胞分布宽度(red cell distribution width，RDW)是全血细胞计数实验中常规报告的参数之一，它反映红细胞大小的变异程度。计算公式：RDW=MCV的标准差/MCV的平均值×100，然后乘以100表示[1]。在几十年的日常实践中，它被用于对贫血的各种病例进行鉴别诊断，如缺铁性贫血、地中海贫血以及巨幼性红细胞贫血[2,3]。RDW水平在一些异常中(如缺铁、炎症、尿毒症)升高，因为红细胞的破坏和减少都会增加其数值。近期有一些研究表明，RDW水平的升高与肺部疾病有关，如慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、肺血栓栓塞症(pulmonary embolism，PE)、社区获得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)等[4-6]。本文旨在综述RDW对各类肺部疾病的诊断和判断预后的潜在价值。

1 RDW与COPD

COPD发病隐匿，诊疗难度大，流行病学研究表明，40岁以上人群的COPD患病率已从2002年的8.2%上升到2015年的13.7%，患病率呈逐年上升趋势，我国目前将近有1亿COPD患者正在遭受疾病的折磨[7]。COPD病人面临的两大问题是呼吸困难和频繁的急性加重。

近些年来，多项研究表明RDW在COPD患者人群中显著升高，可能成为诊断及评估COPD病情及预后的新指标。Tertemiz等[8]回顾性分析了2004年7月～2005年11月385例COPD患者的病历资料。于2014年对所有患者进行生存分析，纳入时检测的RDW值随着COPD病情的加重，循环红细胞的变异性增大，RDW作为一种简单无创的检测方法可以作为评价COPD严重程度的生物标志物，同时，COPD患者的生存与RDW似乎存在相关性。最近，Hu等[9]通过对442名慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)患者的RDW进行长达1年的监测分析发现，RDW≥13.75%是1年死亡率的独立危险因素，这也进一步证实了RDW是AECOPD患者死亡率的独立预测因子。Epstein等[10]纳入539例AECOPD患者进行研究发现RDW增加是与AECOPD患者不良预后相关的独立阴性预后指标。近期，Karampitsakos等[11]对160例AECOPD患者的研究报告指出， COPD患者入院时RDW值与先前住院与否，无创机械通气(NIMV)和长期氧疗(LTOT)有密切关系，发现需要LTOT、NIMV或先前住院的COPD患者的RDW值更高。RDW值升高可作为COPD患者的阴性预后指标，这也与先前的研究结果具有一致性。国内王丹等[12]通过对306例AECOPD患者的回顾性研究发现RDW与其住院时间呈正相关，可以用来评估AECOPD患者病情严重程度。同样卫红等[13]发现RDW水平升高是AECOPD患者院内死亡的独立危险因素，对于判断患者预后有重要临床意义。朱春明等[14]发现RDW与COPD急性加重相关，RDW水平在COPD患者急性加重期明显升高。

COPD患者RDW水平升高的机制目前研究较少，有学者提出COPD患者长期的低氧状态导致了促红细胞生成素的增加，促红细胞生成素通过调节红细胞的生成以及成熟是RDW水平变化的主要决定因素之一。RDW的增加可能是COPD患者间歇性低氧血症的标志，患有慢性和严重低氧血症的患者很容易被诊断，但是间歇性低氧血症患者经常漏诊，不容易被发现，这就刺激了体内的许多代偿反应，包括促红细胞生成素的增加以及随后RDW的增加，增加的RDW可能在间歇性低氧血症患者的早期识别中起重要作用[10,15]。同时，COPD患者RDW水平升高也可能是由于肺动脉高压的原因，RDW升高已经被部分学者认为是COPD患者右心室功能障碍和肺动脉高压的独立预测因子[6,16]。

2 RDW与PE

PE是一种潜在的致命性疾病，有较高的发病率和死亡率，关于血液学参数RDW在PE的研究报道近年来引起众多学者的关注。最近有学者发现，PE患者RDW处于高水平状态，当RDW>14.6%时，其可作为诊断PE的影响因素，且RDW升高的PE患者具有更高的危险分层，可为临床PE患者的早期危险分层提供依据，指导更为合适的治疗方案[17,18]。Celik等[19]发现血液学参数中只有RDW是PE的独立预测因子，RDW预测急性PE的敏感性为20.7%，特异性为93.4%。Ozsu等[20]发现RDW与肺栓塞风险(PESI)评分具有相似的性能，可能成为PE危险分层的潜在参数之一。而且，Jurin等[21]的研究报告指出考虑RDW水平可以改善基于PESI评分的危险分层，从而能够更好的对PE患者进行预测30 d死亡率。Zhou等[22]发现RDW可作为一种简便有效的指标应用于社区医院诊断PE。Zorlu等[23]对136例急性PE患者进行前瞻性研究，根据患者操作特征曲线分析，RDW预测早期死亡率的最优截断值为>14.6%，敏感性为95.2%，特异性为53%(曲线下面积0.734,95%置信区间0.646-0.822)。证明了RDW与血流动力学参数有中度相关性，RDW的升高与急性PE患者的死亡率升高呈正相关。近期，Pehlivanlar Küçük 等[24]通过一项对98例急性PE患者的前瞻性研究指出高RDW水平是急性PE死亡率的独立预测因子，当RDW与心脏超声三尖瓣环平面收缩期平均偏移和三尖瓣喷射速度等参数联合检测时，可能会更有效地预测肺栓塞的预后。姬泽莹等[25]通过对99例PE患者的回顾性研究也发现RDW与PE患者早期死亡风险分层呈显著正相关 (r=0.558 ,P<0.001)，与其病情严重程度的评估密切相关。

3 RDW与CAP

CAP作为感染性疾病的首位死亡原因，是世界范围内最常见的下呼吸道感染，年发病率及病死率高，且随年龄增长而逐渐升高，迅速对该病进行诊断以及及时予以正确的病情评估和治疗十分重要。CAP的诊疗思路也在不断规范的过程中，研究CAP的预后相关因素吸引了众多学者的关注。随着病原体检测的检测技术不断提升，一些常见的病原体检出率提高，还有一些平时可能被忽略的常规生物学指标可能对于CAP的诊治思路也有重大意义。

有研究表明RDW可用于CAP的病情及预后相关评估，Braun等[26]的研究回顾性分析了3 815例成年CAP患者，发现RDW升高>15%时会明显增加患者的90 d死亡率，且RDW升高会加剧复杂的住院治疗(定义为以下至少一项：住院死亡率，至少10 d的住院时间或入住ICU)。Gorelik等[27]的一项报告指出CAP住院期间RDW水平的改变很常见，并且与严重的临床表现有关，随时间变化的RDW水平变化强烈预示了院内预后不良以及使导致CAP患者30 d死亡率、90 d死亡率和总死亡率的增加，同时这也验证了前者的研究结论。CAP患者住院期间反复进行RDW测定可为CAP患者提供有用的预后信息。张冬菊[28]研究发现随着感染加重，RDW指标明显升高，RDW对社区获得性肺炎及重症肺炎的严重程度和死亡率有较好的预测能力，其与常用于评估CAP病情的CRP成正相关性。

4 RDW与肺结核(pulmonary tuberculosis，PTB)

肺结核作为我国法定的乙类传染病一直是关注的热点，其仍然是最严重的公共卫生威胁之一，近年来，结核病领域的相关研究获得了许多突破性进展，诊断的新技术、临床新药、潜伏性结核干预等都有新的科研成果。尽管如此，由于结核感染的特殊性，结核病的防治仍然面临许多巨大的挑战与困难，距离终止结核病的远大目标还有一定差距。目前为止，其发病机制还不是特别明确，而且存在部分症状轻微或者无症状患者，在日常的门诊诊疗活动中经常被忽略，这也就增加了为早期诊断的难度，但是最近一些研究发现RDW水平的变化可能有助于活动性肺结核的诊断。国外Abakay等[29]进行了一项回顾性研究，将70例活动性肺结核患者与50个年龄匹配和性别匹配的健康对照进行比较。晚期PTB患者的RDW值比轻度至中度PTB患者更高。RDW水平可以用作炎症的标志物，以帮助临床管理结核病患者并确定疾病的严重程度。李小平[30]也进行了一项类似的研究，同样得出RDW值等指标可以作为炎症标志物对结核病进行诊疗评估。Oliveira等[31]发现住院肺结核患者的RDW水平明显升高，其可能与肺结核患者慢性贫血发病率较高引起红细胞体积大小的变异度增加有关，同时国内韩安成[32]的研究发现与非活动性肺结核患者及健康对照患者相比，活动性肺结核患者的RDW水平明显升高，可用于区分肺结核是否处于活动期。

5 RDW与肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)

PAH是病因及其复杂，但其病理生理改变相似，包括了肺动脉收缩力增强、原位血栓的形成、内皮功能障碍、平滑肌细胞和内皮细胞的重塑和增值。关于PAH的信号转导通路有3条，即前列环素通路、一氧化氮通路以及内皮素-1通路，目前的靶向药物也多是针对这3条通路。RDW升高可能与炎症细胞因子有关，炎症细胞因子是已知的慢性心力衰竭标志物。炎症细胞因子似乎在心衰预后中发挥作用，也可能影响铁的代谢和骨髓功能。RDW作为PAH的预后指标优于NT-proBNP，这可能是由于RDW值与NT-proBNP的变异性降低所致。Petrauskas等[33]进行的一项回顾性横断面分析显示RDW作为生物标记物有助于更早的在具有高PAH发生风险的患者中进行检测。Thayer等[34]对RDW进行了全基因组关联研究，发现RDW增加与肺动脉高压和心力衰竭均密切相关，而且血流动力学和超声心动图表型也证实了这些关联，并强调与RDW相关的临床上最相关的表型是PAH，这些假说的发现强调了PAH和RDW升高的潜在共同病理生理，在没有贫血的情况下，RDW水平升高提醒临床医生高度警惕患者潜在的心肺疾病。近期Ulrich等[35]的研究采用孟德尔随机方法研究遗传倾向较高的RDW是否增加了发生PAH的几率，结论表明观察到的部分RDW与PAH的关联是疾病进展的继发因素，但是均没有证据表明RDW和PAH之间存在因果关系。姜祥宁等[36]通过对94例慢性肺源性心脏病肺动脉高压患者的有效随访发现RDW的升高伴随着肺动脉高压患者病情的加剧与预后的恶化。金伶等[37]通过对81例先天性心脏病相关性肺动脉高压(CHD-PAH)患儿的研究也发现，RDW在PAH-CHD 患儿中明显升高，其升高水平与患儿病情严重程度及预后密切相关。因此RDW水平在成人及儿童PAH患者中均有望用于评估预后。

6 RDW与其他肺部疾病

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是肺癌中最为常见的肿瘤，最近国外学者Kiriu等[38]回顾性分析了日本神户大学医院接受抗PD-1抗体连续治疗的NSCLC患者，发现治疗前RDW≥16%患者总生存期明显缩短，是NSCLC患者预后不良的指标。Bozkaya等[39]回顾性分析了153例晚期NSCLC患者，通过计算血红蛋白与RDW的比值，发现RDW及血红蛋白这两项可以轻松测量的指标可以作为预测这部分患者的总生存率和无进展生存期的重要工具。Ichinose等[40]发现RDW对于老年NSCLC患者的手术切除术有重要预后意义，回顾性分析992例行根治性切除术的NSCLC患者的各项临床指标，发现高水平RDW(>13.8%)是术后发病的独立危险因素，对于接受NSCLC切除的老年患者，高RDW与高发病率和降低生存率显著相关，建议老年人考虑手术时应考虑该参数。国内任昆仑等[41]通过对246名非小细胞肺癌患者的一项研究报告中发现，根据TNM分期进行分组，NSCLC患者淋巴结转移程度越广泛，其外周血的RDW检测值越高，其肿瘤分期越后，其外周血的RDW检测值亦越高，定期检测NSCLC患者的外周血RDW水平有助于病情变化的监测以及为后续的诊疗方案提供参考。田鹏鹏等[42]也发现在NSCLC患者中RDW水平在转移患者中明显升高，全血RDW水平对于肺癌的转移的程度具有重要评估作用。

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS) 是导致猝死的元凶之一，近年来发病率逐渐增加。早在2012年就有国外学者对于RDW在OSAS患者中的作用产生了极大的兴趣，尤其是基础患有心血管疾病的这部分OSAS患者，朱盈盈[43]通过对70例OSAHS患者的一项报告中指出，睡眠呼吸暂停低通气指数越高，OSAHS患者的RDW水平越高，RDW水平与OSAHS患者病情的严重程度具有明显的相关性。刘宁等[44]通过对112例住院OSAHS患者的观察中也有类似发现，同样认为RDW值升高水平可能是OSAHS病情严重程度的指标，其升高机制研究目前尚未明确，目前多数学者认为是OSAHS患者身体长期慢性缺氧，致使体内外周血遭遇破坏的红细胞的数量比正常人明显增多，同时叠加上体内炎症反应的作用结果，引起了RDW的变化。

7 展望

RDW与肺部疾病的关系已引起国内外学者的高度重视，通过多项研究分析已证实RDW在各类肺部疾病中的发生发展、诊断评价、病情及预后评估等方面均具有重要意义。目前RDW升高机制还需进一步研究明确，国内外多认为是炎性反应、氧化应激及神经内分泌等导致RDW升高。但RDW在多种肺部疾病中的临床意义毋庸置疑，临床医师尤其是呼吸内科医师更应关注肺部疾病患者RDW水平的变化，早期评估患者的病情，更好地为患者进行诊疗及预后评估。