肠道菌群与大脑发育相关性研究进展

魏玉会，李瑞仕，冯兆才

1.天津中医药大学第一附属医院，天津 300381；2 国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300381

既往学者认为，婴儿出生前的肠道是无菌的，肠道菌群是在出生后定植的[1]。随着研究的进一步深入，胎儿肠道无菌论渐趋被打破，研究证实胎儿在母体子宫内就有可能通过胎盘及羊水进行菌群的交流[1-5]，这说明肠道菌群在胎儿期就有可能会影响生长发育。早期肠道菌群的定植可促进免疫系统与神经系统的发育[6-8]，影响神经回路与髓鞘的形成。肠道菌群在正常状态下可与人体保持动态平衡[9]，紊乱时则可能导致生长发育迟缓与智力发育落后[10-11]。脑瘫是较为常见的非进行性脑损伤，大多因感染、窒息、早产等多种因素而导致，主要表现为肌张力增高、运动障碍，一方面严重影响患儿生活与受教育水平；另一方面康复周期长、花费高，加重了家庭负担。随着对脑-肠轴研究的不断深入，发现肠道菌群的定植时间、来源与脑瘫因胎盘、羊水及感染的发病原因间存在一定的重合性，肠道菌群可能会影响大脑发育的进程，并与脑瘫的发病机制存在潜在关联。

1 肠道菌群对早期大脑发育的影响

大脑发育的主要过程包括神经前体细胞的增殖、分化，神经元迁移和形态发生，突触形成与修剪，轴突髓鞘化，神经网络形成与重塑等[12]。任何一个过程的异常均可造成不良影响，如椎体细胞或其轴突组成的锥体束病变可导致脑瘫。研究证实，肠道菌群不仅调节大脑的化学物质，影响神经内分泌系统[13]，还可在突触形成的敏感时期即生命早期调节纹状体的突触素和PSD-95，并推测这种行为表型与运动控制等大脑区域的突触基因表达有关[14]。此外，肠道菌群缺乏会造成小胶质细胞成熟、分化和功能缺陷[15]，影响突触的修剪与重塑[16]。突触的分化缺陷影响突触传递，或造成远端肢体控制障碍。DOUGLAS等[17]还发现，肠道菌群对大脑发育和可塑性相关的神经营养素、蛋白质具有一定的调节作用，进而影响认知和行为功能。因此，可以推测肠道菌群的失调会造成大脑发育的必要因素表达失衡，可能影响大脑发育的相关进程。

2 不同病理条件下肠道菌群对大脑发育的影响

大脑发育在围产期与产后早期以髓鞘形成和灰质连接为主，特别是感觉运动皮质和视觉皮质，此时暴露于环境毒素、药物滥用、早产等会破坏髓鞘形成，而髓鞘发育延迟是脑瘫患儿神经发育不良的重要特征之一[18]。此外，脑室周围白质软化是早产儿较为常见的脑损伤，可由缺血-再灌注导致，也是脑瘫的重要特征，主要损伤部位则为灰质与白质[19]，而微生物-肠脑轴参与的神经系统氧化应激和组织线粒体功能障碍与新生儿缺氧缺血性损伤密切相关[20]，影响母体肠道菌群的多种因素还可通过微生物的代谢物、药物衍生的化学代谢物和炎症变化影响宫内胎儿的大脑发育[21]。

2.1 宫腔内感染对肠道菌群及大脑发育的影响MARTINEN等[22]发现受绒毛膜炎影响的婴儿脐带血中脂多糖、C反应蛋白水平均高于未受炎症影响者，且绒毛膜羊膜炎与早产有一定相关性，早产儿脐带血中二者水平均高于足月儿。乐涛等[23]通过实验证实，孕SD大鼠注射脂多糖后，其肠道菌群丰度及多样性降低，而导致炎症因子过量释放的葡萄球菌科、寡养杆菌属等丰度显著增加，普氏菌属、乳杆菌属等丰度显著降低，并且这些大鼠的海马神经元数目明显减少、细胞排列不整齐、大量神经元出现变性坏死[23]。因此，宫腔内感染不仅是对胎儿早期肠道菌群定植的种类与数量有影响，也有可能通过部分菌属激活自身免疫系统的同时，直接或者间接调节肠道免疫与炎症反应，启动免疫联级反应，造成大脑不良发育的结局[24-26]。

2.2 围产期抗生素的使用对肠道菌群及大脑发育的影响围产期应用抗生素可导致的胎儿早期正常肠道菌群定植缺陷与延迟，可能对以后健康产生影响[27]。杨敏等[28]发现，二代头孢在宫腔内感染时的应用率较高，且该类药物可透过胎盘屏障进入胎儿血液循环，这就意味着在应用抗生素降低感染的同时可能导致肠道菌群失调。而β-内酰胺类抗生素同样会降低晚期胎儿肠道菌群的多样性，导致有益菌丰度减少，致病菌如埃希氏菌、志贺菌属、肠杆菌属丰度增加[29]。

TING等[30]发现，围产期抗生素应用既可能导致致病微生物群增多，又可能诱发婴儿出现脑室周围白质软化，且抗生素的使用率与死亡或不良神经发育结果如脑瘫等存在关联[19]。DESBONNET等[31]发现应用抗生素后，肠道菌群丰度的减少不仅诱发认知障碍，改变色氨酸代谢途径，还显著降低了大脑中脑源性神经营养因子、催产素和血管加压素的分泌。SLYKERMAN等[32]对经抗生素治疗年龄<1岁的儿童进行研究发现，其智力测验、阅读评分均显著降低。因此无论是围产期的宫腔内感染，还是抗生素的应用，均有可能影响胎儿早期肠道菌群的建立及降低其丰度，或将引起大脑的异常发育。目前，对于宫腔内感染、抗生素的合理应用、益生菌的应用已引起临床工作者的高度重视。我团队通过长期理论与临床实践研究应用中医康复技术“调腹通络”疗法较大程度降低了脑瘫患儿的肌张力水平，而对于宫腔内感染等因素而导致的脑瘫，是否可以联合应用益生菌仍需要进一步的理论与实验探索。

2.3 新生儿窒息对肠道菌群及大脑发育的影响窒息新生儿的肠道屏障与免疫功能因肠道菌群的失调及由此产生的毒性代谢物所激活的炎症反应被破坏，延缓了双歧杆菌、肠球菌的定植，且其菌落数量与血清 IgA、IgM 水平间呈明显正相关[33]。此外，重度缺氧容易引发新生儿缺氧性脑病[34]，主要损伤大脑及矢状区、小脑皮层神经元，而早产儿缺氧性脑病则累及生发层和脑室周围白质，重者累及脑干和延髓，且该病常合并多脏器功能障碍，其中胃肠道功能不全较为常见，其窒息程度与胃肠功能损害呈正相关，并促发肠道共生菌移位[35-37]。

2.4 早产对肠道菌群及大脑发育的影响随着医疗水平的提高，部分极低体质量早产儿得以存活，但一定程度上存在着肠道菌群失调：如定植延迟、多样性丰度显著减少的现象[38-39]。有研究表明，肠道菌群是合成维生素K的途径之一[40]，肠道菌群的失调有可能导致维生素K合成不足，而维生素K缺乏性出血又可引起婴儿自发性颅内出血。据追踪研究显示，多数维生素K缺乏患儿会遗留神经系统后遗症，尤其脑实质大面积出血的患儿，其智力、语言及运动功能均落后于同龄儿[41]。

肠道菌群可调节有关大脑发育的物质，据此推测早产儿肠道菌群的失调可能影响大脑的正常发育程度，而脑发育的不成熟易导致脑室扩大，其中 44%的脑室扩大可发展为脑瘫[42]。脑瘫是脑室周围白质的弥漫性损伤，与神经元、轴突、额叶的损伤相关[43-44]。婴幼儿时期是大脑发育与肠道菌群定植的关键时期，对早产儿进行早期康复干预是非常有必要的，而对于肠道菌群的调节，如益生菌的辨证应用将会是配合康复治疗的重要理念与方法。

2.5 情志致病与肠道菌群及大脑发育的关联《活幼心书》言：“夫人得中之道，以为纯粹，阴阳得所，刚柔兼济，气血相和，百脉和顺，所以生人心智益通，精神俱备，脏腑充实，形体固壮。”由此可得出，胚胎的正常发育有赖于脏腑精气与气血阴阳的调和，而脏腑精气之外应为情志活动。正如朱丹溪所言：“儿在母胎，与母同体。”孕母的情志异常可导致母体气机升降失常，气血失和，并对胎儿的脏腑功能造成影响，即《婴童百问·卷五·语迟》所言：“由在胎时，其母卒有惊怖，内动于儿脏，邪气乘于心，故令心气不足，而不能言也。”[45]而《增订幼科类萃·语迟证治篇》对此也有大致相同的论述即：“言，心声也，小儿受胎，其母卒有惊邪，邪气乘心，故儿感受母气，心不守舍，舌木不通，四五岁大不能言也。菖蒲丸主之。”说明孕母的情绪波动会对胎儿的正常生长发育造成不良影响。因此，情志也是临床中不可忽视的致病因素[46]。现代研究也显示，孕鼠孕期的压力与母体阴道、子代肠道菌群组成的破坏相关，表现为拟杆菌属的相对丰度降低，梭菌属的相对丰度增加，提高了神经发育疾病的发生风险，其潜在机制一方面可能在于压力可引起细菌及其产物穿过肠道屏障的移位，启动先天免疫[47-48]；另一方面梭菌是早产儿肠道菌群的一部分[49]，其代谢终产物为丙酸[50]，而体内过多的丙酸沉积会导致丙酸血症，引起发育迟缓与认知障碍等。此外，慢性应激下小鼠额内侧前额叶皮层NG2胶质细胞成熟延迟，致髓鞘形成延迟[51]，并可能影响大脑神经信号的传导。

情志调节属于大脑的生理范围，即脑司神明，是精神活动的基础[52]，而心司精神意识，为五脏六腑之大主。经脉循行中，心与小肠互为表里，生理上相互为用，病理上相互影响，小肠的泌别清浊与受盛化物功能的失调与肠道内环境的紊乱呈正相关[53-54]。研究证实[55-56]，心与小肠源于同一胚层，在胚胎发育中产生的神经脊，一部分进入中枢神经系统，另一部分变成肠神经系统，这二者同出一源，且有着关联，即现代医学中的“脑-肠互动理论”，肠道菌群的变化直接或间接地对中枢神经系统造成一定的影响。

3 结语

随着脑-肠互动理论的深入以及脑-肠轴体系的进一步完善，肠道菌群这一“第二大脑”愈发得到学者的重视。现已证实，肠道菌群在多种中枢神经退行性疾病的发病中起重要作用，且益生菌对于该类疾病的治疗具有重要作用。尽管到目前为止，并无确切研究表明肠道菌群变化与脑瘫的发生有直接关系，但经证实肠道微生物与髓鞘的形成密切相关，而通过对专科门诊就诊的脑瘫儿童的头颅 MR 的长期观察研究发现，多数患儿存在髓鞘发育不良的现象。此外，就目前一项对脑瘫患儿的肠道菌群的高通量测序研究来看，脑瘫患儿体内的肠道菌群中有益菌丰度小于正常儿童，存在致病菌增多的现象[57]。说明肠道微生物在一定时间内参与了脑瘫的发生与发展过程。由于脑瘫患儿多在出生后因发育迟缓、肌张力增高而被逐渐被发现，但其胎盘和羊水并未被保存，且粪便标本的收集与研究受到多种难以控制的因素干扰，就目前为止，该方面鲜有研究报道。

目前，关于脑瘫的发病机制探讨尚不充分，未来仍需要在肠道菌群失调导致机体免疫功能紊乱方面寻找可能导致脑性瘫痪的致病菌与影响机制，并从合理应用益生菌、脏腑推拿等层面调节肠道菌群丰度，在大脑发育的黄金时期，坚持早发现、早诊断、早治疗的原则，促进大脑的突触与髓鞘发育，进而提高脑瘫患儿肢体康复的效果，降低肌张力水平，提高生活自理能力。