中医药改善糖尿病血管病变内皮损伤进展*

宋小彪，陈彦旭，胥雨成，王春媛，袁凤英，金智生

甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000

近年来，糖尿病（diabetes mellitus，DM）发病率不断增加，从20世纪80年代的0.67%增长至2013年的10.4%［1］。DM的发生、发展伴随多种严重并发症，患者的生活质量受到严重影响，其中血管病变在DM发生、发展的各个阶段都广泛存在，且危害巨大［2］。DM血管病变的基础为大血管病变和微血管病变：大血管病变的主要累及对象为胸主动脉、冠状动脉和周围血管等大血管；微血管病变主要危害的是心、脑、肾等微血管［3］。研究发现，高糖状态可以直接导致血管内皮的损伤［4］，表明血管内皮损伤直接或间接参与DM血管病变的发生发展。目前，各种治疗DM及其并发症的新型药物不断涌现［5］，但中医药因其不良反应小、疗效稳定可靠、长期疗效较好等优点，在改善血管内皮损伤、防治DM血管病变方面发挥了重要作用，得到了广泛的认可和应用，是防治本病的重要手段。

1 中医对DM血管病变的认识

DM属于中医“消渴”“消瘅”“消中”等范畴，《素问·奇病论》云：“有病口甘者……此人必数食甘美而多肥也，肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴”，《灵枢·五变第四十六》曰：“五脏皆柔弱者，善病消瘅。”说明古人对消渴病的发病原因已经有了初步的认识和了解。古代文献亦有对消渴病及其并发症的相关论述，《金匮要略》云：“消渴，气上撞心，心中疼热”；《诸病源候论》曰：“其病变多发痈疽”“消渴重，心中疼”，首次提出“痈疽”为消渴并发症的问题；《备急千金要方》描述：“消渴之人……常须思虑有大痈”；《宣明论方》描述消渴“可变为雀目或内障”；《卫生宝鉴》云：“夫消渴者……或足膝发恶疮，至死不救”；说明古人对消渴病变日久可并发血管病变已有了较为成熟的认识。病因病机方面，《外科正宗》中归结消渴并发症的病因病机为“厚味膏梁熏蒸脏腑……房劳过度，气陷精伤，致使经络阻塞，气血痰湿凝滞”；仝小林等［6］在中医“治未病”和“络病”理论的基础上，提出“糖络病”理论，认为络脉瘀阻是糖尿病血管病变的根本病机，主张糖络同治，在糖尿病预防及治疗早、中期过程中使用活血通络中药来保护微血管，防治糖尿病早中期的微血管并发症；高泓等［7］认为，代谢记忆是糖尿病并发大血管病变的重要病机，扶正祛邪是治疗糖尿病血管病变的重要方法；梁志敏等［8］认为，糖尿病下肢血管病变的病机为本虚标实，气虚为本，血瘀为标，主张应用益气活血法治疗糖尿病下肢血管病变。

2 内皮损伤是DM血管病变的重要病理基础

血管内皮对血管功能的正常维持具有重要的作用，其同时也是内分泌器官，它的损伤是血管病变的基础［9］。内皮细胞的功能障碍可导致血管内皮舒张因子一氧化氮（nitric oxide，NO）、内皮源性舒张因子（endothelium－derived relaxing factor，EDRF）、前列环素2（pgiprostacyclin，PGl2）、内皮源性超极化因子（endothelium－derived hyperpolarizing factor，EDHF）、血栓素A2及血管收缩物质血管收缩因子、血管紧张素Ⅱ（angiotensin，AngⅡ）、内皮素－1（endothelin－1，ET－1）等相关血管舒缩物质紊乱，造成微血管及大血管的病理改变［10］。

2.1 氧化应激与血管内皮损伤氧化应激是抗氧化与氧化作用相互失衡以后由人体内自由基所介导产生的一种负面作用，这种负面作用可导致炎性细胞的大量浸润，及炎症因子和黏附分子的过表达［11］。活性氧物种（reactive oxygen species，ROS）是氧自由基的统称，ROS损伤血管内皮主要是通过调节细胞内钙离子浓度而导致NO、腺苷三磷酸（adenosine，triphosphate，ATP）减少，从而造成血管内皮受损的影响［12］。研究发现，动脉血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSMC）在凋亡过程中，有明显的血管壁氧化应激副产物的积累，在新生内膜的重建过程中，无论是使用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶抑制剂VAS2870，还是peg化超氧化物歧化酶（peg－superoxide dismutase，PEGSOD）抑制ROS的生成，都能显著降低凋亡细胞的数量，表明损伤后的氧化应激诱导VSMC早发型凋亡［13］。YAMADA T等［14］研究发现，长春花碱（vinblastine，VNR）可消耗猪主动脉内皮细胞（porcine aortic endothelial cells，PAECs）、细胞内谷胱甘肽（glutathione，GSH），降低ATP水平，增加ROS的产生，这些均诱导了氧化应激，造成内皮细胞损伤。

2.2 血管紧张素与血管内皮损伤血管紧张素在血管内皮损伤的病理过程中扮演着重要角色，尤其是AngⅡ［15］。AngⅡ主要通过NADPH激活后所产生的活性ROS而实现对血管内皮损伤的诱导。ROS可以调节信号转导分子和级联激活信号转导分子，调节内皮功能，影响细胞外基质的修复和促炎性调节剂的表达，从而影响血管内皮功能［16］。AngⅡ通过影响血管内皮的超微结构、紧密连接蛋白表达、部分血管活性物质的生成、炎性因子的释放及内皮细胞的衰老和凋亡而导致血管内皮的损伤［17］。刘玮等［18］研究发现，热休克转录因子1（heat shock transcription factor 1，HSF1）可 降低AngⅡ诱导下的内质网应激，减少炎症因子分泌，对血管内皮细胞损伤具有改善作用。

2.3 氧化低密度脂蛋白与血管内皮损伤氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox－LDL）是低密度脂蛋白（LDL）在血管内壁经凝集、氧化而形成的。ox－LDL可降低内皮NO水平、减少内皮祖细胞（endothelial progenitor cells，EPC）数量，并可削弱其黏附、迁移和增殖能力［19］；ox－LDL还可启动多种炎性因子的表达［20］，这些因素都会导致内皮细胞的损伤。陈硕等［21］研究发现，ox－LDL可抑制钙离子的释放及硫化氢在血管内皮细胞中的生成，导致大鼠血管内皮依赖的血管舒张功能损伤。另有研究发现，ox－LDL可诱导血管内皮细胞p38丝裂原活化蛋白激酶（mitogen－activated protein kinase，p38MAPK）磷酸化，使组织培养液中的乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）、细胞间黏附分子－1（intercellular adhesion molecule，ICAM－1）等水平升高，半胱氨酸蛋白酶－3介导的细胞凋亡增多，并使NO等水平降低，使用p38MAPK抑制剂后可明显改善临床指标，缓解ox－LDL诱导的细胞凋亡及血管内皮细胞氧化损伤［22］。

2.4 内皮微颗粒与血管内皮损伤内皮微粒（endothelial microparticles，EMP）在内皮细胞的细胞膜凋亡或受损时脱落，并具有内皮细胞的一些抗原特性［23］。EMP可损伤NO合成及生物利用度，破坏血管舒张功能，其可通过降低内皮细胞一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）的活性来实现这些功能［24］。聂第敏［25］研究了EMP与内皮损伤的相关性，研究发现，损伤的内皮细胞可通过释放EMP进一步加重血管内皮的损伤，致使内皮功能障碍和细胞损伤，其机制与EMP携带的Shh抑制信号有关。TIAN J等［26］研究发现，HU－VEC受炎症因子刺激后内皮细胞形态发生明显改变，EMP水平升高，增加的EMP阻断了细胞周期并诱导细胞凋亡，导致血管内皮细胞的损伤。

2.5 同型半胱氨酸与血管内皮损伤同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）在血中浓度过高时可以致使超氧化物歧化酶、抗氧化酶谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GPX）对超氧化物灭活作用减弱，导致超氧化物诱导的氧化应激反应发生，造成血管内皮的损伤［27］。有研究通过Hcy处理内皮细胞、流式细胞术检测细胞周期和凋亡来探讨某些基因和长链非编码rna在Hcy诱导的血管内皮损伤中的作用，研究结果显示，Hcy明显增加了凋亡细胞的数量，说明Hcy是血管内皮损伤的重要因素之一［28］。周岩芬等［29］研究发现，依那普利可降低机体Hcy水平，显示出对血管内皮细胞损伤的保护作用，研究结果表明，机体Hcy水平的下降对血管内皮细胞具有正面保护作用。

3 中医药改善DM血管内皮损伤

目前，现代医学对DM及相关血管并发症尚无较好的治疗方案，中医通过多途径调控干预DM血管病变的发病机制来改善病情、延缓病程。

3.1 改善氧化应激研究发现，丹参－葛根可通过降低血清胰岛素水平、NO、过氧化氢、MDA、ICAM－1和血管细胞黏附分子－1（vascular cell adhesion molecule，VCAM－1）及增加SOD、过氧化氢酶（catalase，CAT）的水平等作用来降低氧化应激而改善DM血管损伤［30］；任小旦等［31］研究发现，当归补血汤可通过保护高血糖环境中的系膜细胞来减慢糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）的发展，这是通过当归补血汤的抗氧化应激和调控内质网的药理作用来实现的；冠心二号（GXEH）是一种治疗缺血性心脏病的中药方剂，QIN F等［32］研究发现，GXEH可降低急性心肌缺血大鼠梗死面积、心肌细胞凋亡和MDA水平，提高总抗氧化能力、SOD、GPX活性和GSH水平，表明GXEH可通过抗氧化和抗脂质过氧化来达到保护血管内皮的作用。

3.2 调节血管紧张素许晓乐等［33］从何首乌的根中提取了其有效成分二苯乙烯苷，研究发现，二苯乙烯苷可通过调节血管紧张素、下调细胞内ROS、阻断细胞周期进展等作用以保护血管内皮。陈超等［34］研究发现，调脂颗粒通过调节细胞内NO生成量对AngⅡ诱导的人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVECs）自噬具有抑制作用。吴永刚等［35］研究发现，复方芪麻胶囊具有提高NO水平及细胞活性、降低细胞内ROS水平及细胞凋亡率的重要作用，对AngⅡ诱导损伤HUVECs具有保护作用；蔡虢威等［36］同样研究发现，中药验方心肌尔康对AngⅡ诱导的内皮损伤具有保护作用；郭登洲等［37］研究发现，活血化瘀消癥通络中药具有减少大鼠肾小球系膜细胞增生、肾小球毛细血管基底膜增厚等现象的作用，这降低了大鼠肾脏组织中的血管紧张素转化酶（angiotensin converting enzyme，ACE）活性和Ang含量，并改善了ACE2蛋白和基因的表达；这表明活血化瘀消癥通络中药可以通过调节血管紧张素系统减弱DN的病理损伤来保护血管内皮。

3.3 调节脂蛋白有研究发现，刺蒺藜水提物（tribulus terrestris，TT）对ox－LDL诱导的HUVECs增殖和凋亡率有明显抑制，改善了内皮细胞骨架网络，促进了黏着斑蛋白的表达，增加了细胞迁移，并可以调节eNOS的合成和细胞内ROS的产生，表明TT具有潜在的降脂及内皮保护作用［38］。和厚朴酚是中药厚朴的主要有效成分，朱为勇等［39］研究发现，和厚朴酚可通过抑制氧化应激和内质网应激保护ox－LDL诱导的内皮细胞损伤；胡慧芸等［40］研究发现，火麻仁油和海藻油的混合物（AH）能够通过减少NO、ROS等，提高pAMPK、沉默信息调节因子1（silent information regulator 1，SIRT1）水平来减少内皮炎症因子，实现对ox－LDL诱导的内皮损伤的保护作用。潘宋斌等［41］研究发现，ox－LDL能够抑制HUVECs中的PI3K／AKT通路，而枸杞多糖则能激活该通路，发挥血管内皮细胞保护作用。刘琳等［42］研究发现，当归多糖可通过干预血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）－蛋白激酶B（AKT）信号通路来调节ox－LDL造成的血管内皮细胞损伤。张顺等［43］研究发现，黄芩素通过升高NO、LDH对ox－LDL所致内皮细胞损伤实现保护作用。

3.4 减少内皮微粒较多研究发现，黄连素可减少循环CD31＋／CD42－微颗粒，上调内皮功能，改善相关血管损伤［44－46］。曹莹等［47］研究发现，补阳还五汤加减可通过降低急性脑梗死患者EMPs水平，减轻血管内皮损伤、提高患者日常生活能力改善神经功能缺损程度。倪英群等［48］研究发现，中等强度运动联合丹蛭降糖胶囊可使葡萄糖耐量减退（impaired glucose tolerance，IGT）大鼠模型组EMP、血管性假血友病因子（von willebrand factor，vWF）水平降低，NO、eNOS等水平升高，对血管内皮功能有改善作用。玛依努·玉苏甫等［49］研究发现，丹参多酚酸盐有利于降低早期DN患者EMPs、ET－1、血清高敏C反应蛋白（high－sensitivity C－reactive protein，hs－CRP）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor－α，TNF－α）及胰岛素抵抗指数（HOMA－IR），提高患者血管扩张反应（flow－mediated diameter，FMD）、胰岛素敏感性指数（insulin sensitivity index，ISI），表明丹参多酚酸盐可提高血管内皮功能、缓解全身炎性状态、降低胰岛素抵抗，具有多途径保护血管内皮的作用。

3.5 防治高同型半胱氨酸血症王宏等［50］研究发现，血府逐瘀胶囊能降低HHcy诱导的内皮损伤大鼠的Hcy、ET－1、血小板数量，升高血浆NO水平、平均血小板体积（mean platelet volume，MPV），能使血栓弹力图（thromboelastography，TEG）中反应时间（R值）升高，降低凝血形成速率（Angle角）和最大振幅（MA值），实验研究证明，血府逐瘀胶囊可通过干预血小板功能亢进及高凝血因子状态实现对HHcy诱导的血管内皮损伤大鼠的保护作用。朱琳等［51］研究发现，红景天苷可抑制内质网应激信号通路的活化，对HHcy诱导的内皮细胞损伤具有保护作用。蓝涛华［52］研究发现，人参可通过升高血浆NO水平、改善内皮依赖性血管舒张功能，降低血浆vWF水平对饮食诱导的HHcy所致的内皮损伤发挥保护作用。张玲等［53］研究发现，黄芪多糖可通过对Hcy导致的血管内皮细胞活力降低和MDA、LDH水平升高的抑制，提高SOD活性，增加SOD1的mRNA表达水平，减少NADPH氧化酶2的mRNA表达水平等方式降低Hcy对血管内皮细胞的损伤，这些保护作用会受到AMPK抑制剂的影响而降低。位庚等［54］通过实验研究发现，通心络能够通过改善MDA、eNOS蛋白表达、SOD、ROS等相关指标而抑制Hcy对微血管内皮细胞的损伤，并能通过降低氧化应激反应保护内皮细胞。

4 结语

DM血管病变的防治依然是世界性难题。现代医学疗效快、作用机制较为明确，但长期疗效不理想、不良反应大且经济负担较大，中医药从整体入手，多途径调控，长期治疗效果显著，且经济实惠、不良反应小，成为防治DM血管并发症的重要手段。通过内皮细胞途径防治DM血管病变是中医药研究的重要内容，主要内容包括抗氧化应激、调控血脂水平、调节血管紧张素、减少内皮微粒、防治高半胱氨酸血症等方面。但目前存在研究分散且缺乏深度、研究方法及途径缺乏标准等问题。DM血管病变是受多因素影响的疾病，针对单个基因或通路的研究，不能充分解释中医药防治疾病的机制，大多研究都是在已知靶点的指导下开展的，缺乏创新性。今后需从多途径入手，开展多中心、大样本的大规模研究，建立完善的临床疗效与作用机制及相关靶点的科学研究数据库。