基于肠道菌群探讨中医药干预多囊卵巢综合征*

林倍倍，黄宏丽，夏艳秋，董莉

上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，上海200437

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，P- COS）是妇科常见的生殖内分泌疾病，发病率为6%～10%［1］。其临床常表现为月经稀发或闭经、不孕、高雄激素血症等，可并发心血管疾病、糖尿病、代谢综合征、肿瘤等疾病，严重影响女性身心健康［2］。PCOS的病因及发病机制尚不明确，随着研究的深入，研究的焦点不再单纯地局限于下丘脑-垂体-性腺轴，遗传、免疫、代谢等因素均可能与其发病密切相关［3-5］。肠道菌群作为近年来的研究热点，与PCOS的关系亦备受关注。

人体微生物组共有100万亿个细胞，是人类细胞数量的10倍，其基因被称为人类第二基因组［6］。肠道菌群是人体数量最多、功能最重要的一组微生物，主要由拟杆菌门和厚壁菌门组成，与宿主互利共生，相伴终生［7-8］。研究发现，肠道菌群涉及脂质和糖类的代谢、维生素和氨基酸的合成及胃肠激素的调节等多种生理活动［9-11］。因此，其种类、数量的变化常会引起各种疾病，如炎症性疾病、肥胖、肝脏疾病、糖尿病等［12］。2012年，Tremellen等［13］提出关于PCOS的肠道菌群失调假说的发病机制后，多个研究相继指出PCOS患者与健康人群相比，肠道微生物群落的物种多样性下降［14-15］。肠道菌群与PCOS的关系愈发受到关注。

中医药在治疗PCOS及调节肠道菌群方面均有独特疗效，临床上为众多患者所接受。笔者通过查阅近15年的文献，以期基于肠道菌群探讨中医药干预PCOS的研究进展。

1 肠道菌群与PCOS发病机制的相关性

胰岛素抵抗、高雄激素血症、慢性炎症状态等均为PCOS的特征表现［16-18］，其发生与肠道菌群改变有着重要的联系。

1.1 肠道菌群与胰岛素抵抗肠道菌群是机体重要的免疫器官，肠道菌群紊乱可导致菌群浸润肠道黏膜内层，与上皮细胞接触，促进炎症反应［19］，进一步导致胰岛素抵抗。这种反应可以通过Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）介导，即肠道菌群细胞壁外层的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）与LPS结合蛋白结合后，激活CD14受体，三者形成的复合物与TLR4结合，可以激活依赖髓样分化因子（myeloid differentiation primary respons88，MyD88）的下游信号传导，从而激活核转录因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）和激活蛋白-1（activator protein-1，AP-1），进一步介导肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）等促炎因子产生［20-22］，而炎性因子又可进一步影响胰岛素受体底物（insulin receptor substrate，IRS）的磷酸化，干扰葡萄糖转运蛋白（glucose transporter，GLUT）表达，最终发展为胰岛素抵抗［23］。多个研究发现，肠道细菌丰富度降低者表现出更明显的炎症反应，白细胞、高敏C反应蛋白、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平更高［24-26］。Feng等［27］以链脲菌素注射后，小鼠的TNF-α和IL-6浓度升高，且TLR4和NF-κB的蛋白表达升高。Cani等［28］亦证实LPS能引起肝脏局部胰岛素抵抗。

1.2 肠道菌群与高雄激素血症肠道菌群被视为“肠脑器官”，宿主肠道与大脑活动相结合的双向应答系统称为脑-肠轴［29］。脑-肠轴之间的联系以神经-内分泌-免疫网络为主［30］。Liu等［15］发现脑-肠轴介质食欲刺激素、胃肠激素肽等与雄激素水平呈负相关。食欲刺激素不仅可以抑制促性腺激素释放激素的分泌，还能通过抑制芳香化酶阻断雄激素向雌激素转化，从而导致高雄激素血症［31-34］。

此外，肠道菌群紊乱产生的TNF-α和IL-6等促炎因子可刺激类固醇激素合成酶CYP17表达的上调，从而促进雄激素的产生，导致高雄激素血症［35］。Poutahidis等［36］予小鼠喂食罗伊氏乳杆菌，发现小鼠血清中睾酮水平升高。Torres等［37］证实PCOS患者肠道菌群与健康女性存在差异，且PCOS患者肠道菌群的多样性与雄激素水平呈负相关。Markle等［38］将成年雄性小鼠的肠道菌群移植至未成年雌性小鼠后，后者的睾酮水平升高。Guo等［39］将健康大鼠的肠道菌群移植至PCOS大鼠后，后者的雄激素水平显著降低且卵巢形态得以改善。Xue等［40］发现菊粉组PCOS小鼠较模型组相比，双歧杆菌增加，幽门螺杆菌和副鞭毛菌减少，TNF-α、IL-6和IL-17A血清水平降低，睾酮水平显著降低。

肠道菌群可以影响雄激素水平，反之，雄激素亦能调节肠道菌群。Kelley等［41］观察来曲唑诱导的PCOS模型小鼠，发现高雄激素血症可能会改变肠道菌群的丰富度及多样性。Shermel等［42］则发现胎儿暴露于高水平雄激素环境中发育不利于其肠道菌群的多样性。

2 肠道菌群与PCOS中医理论的相关性

肠道菌群紊乱，生态平衡遭到破坏时，可导致消化、吸收、排泄等功能障碍，出现便秘、腹泻等症状，与中医的脾虚之症状相仿。《素问·经脉别论》曰:“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺。”脾主运化，其运化水谷反映在饮食水谷的消化、吸收、排泄等过程中，脾虚失于健运则消化、吸收功能失常，可出现腹胀、便溏、便秘等症；其运化水湿，配合肺、肾、三焦、膀胱等脏腑输布津液，通调水道，脾虚失于健运则水饮停滞，聚湿为痰，可出现肥胖、身重等症。

PCOS多系肾、肝、脾功能失常所致［43］。有学者对全国82位妇科名老中医诊治PCOS的经验方进行数据统计分析，结果提示中药归经频次最高者依次为脾经、肝经和肾经，认为PCOS发病的关键因素在于脾虚，从脾论治可能更为高效［44］。脾位于中焦，乃气机升降之枢纽，《素问·六微旨大论》云:“故非出入，则无以生长壮老已；非升降，则无以生长化收藏。”若气机升降失衡，则津液无以化，湿停聚痰，壅塞冲任胞宫，血海不能按时满溢，月经则无以按时来潮。此外，不少学者发现PCOS胰岛素抵抗及高雄激素血症的关键病机亦在于脾虚［45-47］，与肠道菌群失调的关键病机相契合。

3 中医药基于肠道菌群干预PCOS

3.1 中药单体近年来，基于肠道菌群从中医药角度探求新思路治疗PCOS已成一大热点，目前研究较为透彻的中药单体有黄连素、葛根素、多糖类等。黄连素对革兰氏阳性菌、多重耐药幽门螺杆菌、耐药性大肠埃希菌等菌群效果颇佳，临床常用于治疗菌痢和肠胃炎［48］；葛根素具有一定的降糖、抗炎作用［49-50］；隐丹参酮具有抗肿瘤、抗炎等多种药理作用［51-52］；多糖具有调节肠道菌群比例、增强肠黏膜分泌型免疫球蛋白表达、促进肠黏膜修复及调节细胞因子水平等作用，可作为肠道微生态调节剂［53］。上述单体均可有效调节肠道菌群结构［54-58］（虽目前尚无研究直接提出隐丹参酮能调节肠道菌群，但曾桂梅等［59］发现长期低剂量服用丹参破壁饮片小鼠肠道的双歧杆菌及乳酸杆菌数量增加，而肠球菌和肠杆菌数量减少，认为其能调节肠道菌群），基于LPS/TLR4/MyD88/NF-κB通路，抑制TLR4介导的炎症反应，降低促炎因子水平［50，55，57，60-62］，促进GLUT的表达或抑制CYP17的表达，改善胰岛素抵抗或高雄激素血症［49，63-68］。

3.2 中药复方基于上述对肠道菌群及PCOS中医理论的认识，考虑PCOS患者脾虚正气不足，邪干于内，可出现腹泻、腹痛、肠鸣等肠道菌群失调症状，而扶助正气、益气健脾、化痰祛湿则可改善肠道菌群结构，“实”肠道以改善PCOS患者肠道菌群紊乱状态。究其代表方剂，为参苓白术散及苍附导痰丸。参苓白术散益气健脾，常用于治疗脾虚湿盛之泄泻。方中以人参、茯苓、白术益气健脾除湿，是为君药；山药、莲子肉补脾涩肠，薏苡仁、扁豆健脾除湿，同为臣药；佐以砂仁行气醒脾，桔梗宣利气机，炙甘草益气和中，共奏益气健脾渗湿之功［69］。苍附导痰丸化痰祛湿，多用于治疗形盛多痰者，方中苍术、茯苓健脾祛湿，香附、枳壳、川芎理气宽中，陈皮、半夏理气健脾、燥湿化痰，胆南星清热化痰，神曲消食和胃［70］。两方或健脾益气，或燥湿化痰，均可从脾论治PCOS。

现代医学亦表明，参苓白术散、苍附导痰丸可调节肠道菌群生态结构，缓解PCOS症状。参苓白术散可增加肠道益生菌含量，减少致病菌含量，调节肠道菌群［71-72］。高玲玲等［73］发现参苓白术散可下调TLR4、MyD88、NF-κB的表达，降低TNF-α、IL-1β、IL-6血清水平，认为其可能参与TLR4/MyD88/NF-κB信号通路，影响炎性细胞因子分泌。吴小双［74］发现参苓白术散能降低高脂饮食喂养小鼠的NF-κB、IL-6、TNF-αmRNA水平，并降低血浆中胰岛素、胰高血糖素含量以及胰腺组织的β细胞群，改善胰岛素抵抗。临床研究亦支持参苓白术散能降低PCOS患者睾酮水平及胰岛素抵抗指数［75］。苍附导痰丸可以通过调节TNF-α及其受体的表达干预炎症通路［76-77］。多个临床研究亦指出苍附导痰丸能改善PCOS患者的雄激素水平及胰岛素抵抗［78-79］。

3.3 针灸治疗肠道菌群对外邪侵袭具有敏感性，经络系统又是病邪传注的途径，因而针灸作用于经络穴位，具有扶正祛邪之功，可改变肠道菌群分布，介导TLR4下游通路，调节炎性因子表达，改善胰岛素抵抗。李湘力等［80］探究发现针刺腹泻型肠易激综合征模型大鼠后，其菌群多样性升高，乳酸杆菌和双歧杆菌科丰度上升。司原成等［81］发现健脾益气针法促使拟杆菌门较模型组显著升高，厚壁菌门、绿弯菌门、芽单胞菌门显著降低，脑-肠组织中TNFα、IL-6、IL-10含量及TLR4蛋白分布显著降低，达到抗炎及肠道菌群再平衡的目的。李阳等［82］针刺天枢穴引起结肠组织中NF-κB及IL-6、TNFα水平明显下降。陈丽［83］电针刺激遗传性胰岛素抵抗大鼠后发现，乙酰化NF-κBp65蛋白表达水平明显降低，下游TNF-α和IL-6表达水平亦降低，认为调控中枢炎症可改善胰岛素抵抗。倪英群等［84］则发现针刺能升高GLUT4的mRNA表达水平及蛋白含量，从而改善胰岛素抵抗。

4 结语

大量研究证明肠道菌群与PCOS发病存在相关性，中医理论亦支持二者密切相关。肠道菌群紊乱可通过LPS/TLR4/MyD88/NF-κB通路，促进炎症反应，而促炎因子进一步抑制GLUT的表达，促进CYP17的表达，导致胰岛素抵抗及高雄激素血症，促进PCOS发生发展。中药单体、中药复方、针灸等中医药治疗手段可基于肠道菌群多方面、多机制干预PCOS，为临床提供新的思路。但目前对于肠道菌群失调致PCOS的发病机制研究尚不够系统，中医药干预PCOS的相关研究，还局限于改善胰岛素抵抗及高雄激素血症等临床表现，亟需大量临床及实验研究为其提供证据。