宫颈人乳头瘤病毒感染的中医药研究进展*

刘用诚，吴冬梅

1 福建中医药大学 福建福州 350122

2 福建中医药大学附属第二人民医院 福建福州 350003

随着宫颈癌筛查的普及宫颈HR-HPV检出率日益增高，大多数的HR-HPV感染会在2年内清除，而持续性HR-HPV感染是导致宫颈病变的主要因素之一[1]。以HR-HPV感染在宫颈病变发生进展中的作用为突破口，早期筛查及早期治疗成为防治宫颈病变的重要措施。目前国内外主要以宫颈癌筛查为主要手段，通过规范地随访，有效的风险预测，降低宫颈病变的发生和发展[2]。而在治疗上目前仍然以预防性接种HR-HPV疫苗及破坏性治疗为主，尚缺乏疗效确切的抗HR-HPV病毒药物，而中医药防治肿瘤疾病具有鲜明的特色与优势，故现对中医药防治宫颈HR-HPV感染作一系统综述，探讨中医药在HR-HPV感染及相关疾病中的应用，旨在挖掘中医药潜在价值，拓展中医药在相关疾病的临床应用，发挥中医药“治未病”优势。

祖国传统医学对HR-HPV感染的认识

1 中医诊断

中医历代典籍中并无“宫颈高危型人类乳头瘤病毒”病名，主要根据其临床表现不同可归属为“带下病”“漏下病”“经断复来”范畴。

2 中医病因病机

中医学虽无HR-HPV感染描述，但依据其临床表现，以带下异常为多见，是故现代医家多以“带下病”论治。纵观医史不乏医家研究论述“带下病”的病因病机，《诸病源候论》首次提从该病名，载有五色带下，同时提出劳伤血气，五脏虚损，冲脉、任脉二脉受损的病机。而《女科证治约旨》指出，外感六淫或内伤七情亦是致病因素。傅青主则提出湿邪为患乃带下病的主要病因，《济阴纲目》、《血证论》亦持相似观点。李发枝教授[3]根据其临床经验提出其主要病机为湿热瘀滞肝经，宜从肝经论治。张玉芬教授[4]则指出正气亏虚于内，湿热、瘀毒之邪侵犯于外的病理特点。虽历代医家各有其独特见解，然究其外因不外乎湿、热、毒邪，其内因为脾、肾脏腑功能失衡，病位主要为胞门，以冲任受损，带脉失约为主要病机。

3 辨证分型

现代医家应用统计学研究分析本病患者的临床证候分布规律，蔡晓纯[5]统计分析103例门诊患者，发现其中脾虚湿阻证约占30.10%，湿热内蕴证约占20.39%，肾阳虚证气及血亏虚证各占约13.59%，肾阴虚证占12.62%，余下为气滞血瘀证，与叶银利[6]统计证候分布基本一致。马秀丽[7]则回顾分析122例病例，其中40.40%为湿热下注证，17.17%为脾虚湿盛证，湿热瘀毒证、肝肾阴虚型证、肾虚血瘀证各约为10%，肝郁脾虚证及脾肾阳虚证占比较少。与朱丽红[8]、赵晨曦[9]研究结果相仿。可见本病以湿热下注证、脾虚夹湿证、湿毒内蕴证等证型为主。从侧面反映上述病因病机可靠性。

HR-HPV感染的中医治疗进展

1 内治法

1.1 清热利湿法 湿热下注型为本病主要证型，故清热利湿法在临床应用较为普遍。洪丹丹[10]临床观察湿热下注型患者口服加味二妙颗粒（黄柏、板蓝根、苍术（炒）、白术（炒）、白花蛇舌草、薏苡仁、土茯苓）发现，加味二妙颗粒的总有效率优于空白对照组，且能提高HPV52/58型感染者转阴率，改善临床症状和中医证候积分。吕春亮[11]、欧阳紫婷[12]以祛湿解毒汤（苦参、苍术、黄柏、败酱草、芡实、白术、红藤、土茯苓、甘草）配合干扰素为实验组，能有效改善患者临床症状，且对照组的总有效率及转阴率低于实验组。

1.2 健脾祛湿法 胡国华教授[13]认为，本病当责之于脾虚，脾虚的运化失职，则湿浊难去，治当健脾祛湿。殷洁[14]以健脾化湿法联合保妇康栓阴道给药治疗HPV感染患者较保妇康栓对照组能明显改善患者症状体征，提高HPV病毒清除效率，同时能调节CD4+/CD8+比值，提高免疫能力，与邬素英[15]、高翠霞[16]研究结果相似。

1.3 益气化湿解毒法 脾虚湿滞，与毒邪相搏于子门，病势胶着，当治以健脾益气，化湿解毒。郭海彬[17]观察脾虚湿毒蕴结型患者予口服益气化湿解毒之剂配合干扰素，较干扰素对照组能明显提高转阴率、降低病毒载量，提高治疗总有效率。贺建明[18]研究则发现治疗后3个月两组指标无统计学差异，而6个月后在转阴率及复发率存在统计学差异，且均优于对照组，同时能改善中医证候积分。

1.4 扶正祛邪法 现代研究表明是HR-HPV感染发病的主要因素，而大部分均可靠自身免疫清除[1]。正所谓，“邪之所凑，其气必虚”，正虚邪恋，邪毒留而不去，以致缠绵难愈，而致持续性感染。治当扶正祛邪。赵涵[19]观察临床应用贞芪扶正胶囊联合干扰素阴道给药治疗，较干扰素组能提高转阴率，降低病毒载量及复发率，其机制或为调节Th1/Th2平衡，进而提高免疫治疗作用。崔莉[20]研究则发现能提高IFN-γ、TNF-α水平，降低IL-10水平，而IL-4变化水平无统计学意义。与三项关于加味四妙汤的研究结果相一致[21-23]。

2 外治法

外治法主要包括阴道纳药、中药灌洗，具有局部药物浓度高，外药物直达病所，操作简便，为临床应用广泛应用。其中应用最为广泛的当属保妇康栓，其主要成分为莪术油、冰片，卞美璐等人[24]研究发现保妇康栓在治疗3个月停药1个月时复查结果显示：治疗组症状改善率、HCⅡ转阴率、RLU/CO比值明显优于对照组，且细胞学结果未见明显异常。而沈兢兢[25]研究发现治疗后6个月时各组差异均无统计学意义。而在治疗后12和24个月，保妇康栓组在逆转率及转阴率方面明显优于其他组。季昭臣[26]对13个RCT研究，共计1424例病例进行系统评价结果显示保妇康栓组的转阴率和总有效率优于干扰素组。周竞旭[27]观察复方沙棘籽油栓治疗宫颈HPV感染效果发现转阴率较干扰素组显著提高。而刘永[28]则发现未绝经治疗组转阴率显著提高，而绝经治疗组转阴率虽高于干扰素组，但无明显差异。马秀丽等人[29]研究显示紫草凝胶治疗2个疗程后，在临床症状、病毒载量、宫颈细胞学及组织学指标方面改善优于空白对照组。

3 内外合治法

中药内治法能有效改善患者全身症状，而外治法则能有效针对宫颈局部病变，故内外合治法亦广泛应用于临床。叶利群[30-32]研究发现中药口服扶正解毒汤（石斛、怀牛膝、虎杖、山药、薏苡仁、柴胡、生地、生白芍、黄柏、白花蛇舌草）配合中药解毒散（莪术、苦参、儿茶、冰片、黄柏）宫颈上药较中药外用及干扰素组转阴率明显提高，降低HPV病毒载量，有效改善全身证候，同时发现口服联合外用能调节机体免疫，升高 CD4+/CD8+比值，降低TNF-α、IL-18和 IL-6血清浓度。张蔚苓[33]观察柴枳败酱散合保妇康栓联合治疗HPV感染较空白对照组及保妇康栓治疗组，能显著提高转阴率，改善临床症状。徐如意研究鱼腥草联合中药汤剂（黄芪、白术、薏苡仁、党参、甘草）治疗HPV感染较空白对照组能明显提高转阴率，但较干扰素组无明显统计学差异。

中药的作用机制研究

1 诱导细胞凋亡

林晨等人[34]研究发现三氧化二砷（As2O3）能诱导细胞凋亡及细胞周期阻滞。国外一项研究[35]亦发现灵芝提取物能诱导宫颈HeLa、SiHa细胞以及C-33A细胞凋亡和周期阻滞。

2 调控基因表达

多项研究[34，36]显示As2O3能调节宫颈癌HeLa细胞c-myc基因和病毒致瘤基因的表达致使细胞阻滞。吕秀杰[37]则发现其与HPV18 E6基因表达抑制有关，不同的是Zheng Jie[38]研究发现低浓度As2O3亦抑制HPV16 HCE16/3细胞中E7基因表达。与刘嵘等人[39]研究结果相似，纳米雄黄混悬液或能抑制SiHa细胞HPV16 E6和E7致瘤基因表达。而DingWencheng[40]还发现雄黄亦可抑制SiHa和S12系细胞的caspase-3基因表达，并能抑制细胞粘附和侵袭能力。以上研究均表明，其通过调控基因表达，进而诱导细胞凋亡、抑制增殖，且存在剂量-时间依赖性。

3 调控蛋白合成及表达

李桂玲[41-43]团队深入研究发现掌叶半夏能明显抑制CaSki和HeLa细胞的增殖、促进凋亡，其机制或为通过调控基因表达，使其抑制Bcl-2、E6蛋白合成，上调Bax、P53蛋白合成，下调Bcl-2/Bax比值，逆转细胞的快速增殖特性，致使细胞发生凋亡。与一项丹参酮的研究结果相仿[44]。

4 抑制端粒酶活性

吕秀杰[37]发现As2O3能抑制端粒酶活性，无独有偶肖静[45]对研究疣毒净治疗的宫颈HR-HPV感染疗效，亦发现端粒酶活性降低，或与下调了hTERT基因表达相关。

5 调节传导通路

李桂玲[46]研究发现掌叶半夏能阻断MAPK/ERK的信号转导通路，致使胞浆蛋白磷酸化减弱，进而影响基因表达，抑制细胞增殖。无独有偶，张小燕[47]、商宇红[48]研究保妇康栓对HPV病毒抑制机制，结果显示其或可通过抑制E6、E7基因表达，使得P53和Rb通路激活，从而抑制CaSki和H8细胞的增殖，发挥其抗HPV活性。

6 增强免疫力

程艳香[49]二黄散能重新构建细胞的免疫功能，使得免疫平衡得以恢复，以清除HR-HPV。黄海霞[50-51]发现掌叶半夏提取物亦能调节免疫平衡，通过诱导CD4+T细胞分化为Th1型，调节Treg/Th17比值，起到免疫治疗作用。

结语与展望

总览文献，祖国传统医学典籍并无本病诊断，临床医家多以“带下病”论治，治法繁多，具有改善中医证候，提高转阴率，降低病毒载量等临床疗效，药理学研究亦显示中药具有调节机体免疫，调控基因表达，诱导细胞凋亡等作用机制。临床研究文献虽较为丰富，但多为国内研究，缺乏国外研究，或存结果偏倚，亦缺乏高质量的临床研究。而药理研究方面多为单一成分研究，而中药成分复杂，其作用机制或非单一途径，或为多途径的综合作用。是故，尚需深入临床药理学研究，明确作用机制，为中医药治疗本病提供依据。