活血化瘀中药治疗血瘀证卵巢癌的研究进展*

陈仔颖，洪金妮，陈捷

1 福建中医药大学 福建福州 350122

2 福建中医药大学附属人民医院 福建福州 350004

卵巢癌发病率呈逐年上升的趋势，死亡率高居女性恶性肿瘤之首[1]。卵巢癌发病机制尚未明确，在早期不易察觉，确诊时往往已错过最佳治疗时间。手术联合化疗是其主要治疗手段，但肿瘤复发率和化疗耐药性高[2]。而目前，中药在提高患者免疫功能、减轻放化疗时的毒副作用以及提高患者对放化疗的敏感性等方面具有独特的优势。中医认为，卵巢癌的病因病机与“血瘀”密切相关，活血化瘀中药能抑制恶性肿瘤细胞，改善微循环及血液高凝状态，提示中医药治疗卵巢癌的应用前景可观。基于此，本研究将活血化瘀中药治疗血瘀证卵巢癌的研究进行综述如下。

卵巢癌的认识及治疗

1 西医对卵巢癌的认识及治疗

卵巢癌的发生机制和病因尚不明确，现有研究认为其与遗传因素、生殖情况、激素水平、生活方式和环境因素等有关[3]，相关学说主要有“过度排卵”学说和“高促性腺激素”学说[4]。研究发现血液高凝状态是促进卵巢癌细胞生长、浸润和转移的关键因素[4]，有近50%的恶性肿瘤患者和大部分出现肿瘤转移的患者凝血检测结果异常[5]，20%以上的卵巢癌患者处于血液高凝状态。提示血液高凝状态可能与卵巢癌密切相关。

目前，手术辅以化疗是卵巢癌的主要治疗手段，其他治疗包括新辅助化疗、放疗、生物治疗、免疫治疗和分子靶向治疗等[1]。但由于多数卵巢癌患者早期无特异性临床体征，缺乏有效的筛查方法，确诊时已处于疾病晚期，患者病灶侵袭范围较大，单纯手术疗效在多数情况下不满意，即使后续联合化疗5年生存率仍不足30%。因此，寻找卵巢癌治疗的新靶点和治疗方法迫在眉睫。

2 中医对卵巢癌的认识及治疗

古人对卵巢癌的认识散见于“癥瘕”“积聚”“肠覃”等病证，古今医家对其病因病机并无统一说法。《中藏经》言：“积聚、癥瘕、杂虫者，皆五脏六腑真气失而邪气并，遂乃生焉”。《医林改错》云：“气无形不能结块，结块者，必有形之血也”。孙桂芝等[6]提出卵巢癌的发生主要与正气不足、毒邪入侵有关，且手术、放化疗后气虚更甚，气虚血液不行而成瘀，故气虚血瘀为其病机关键[7]。王晞星等[8]认为女子多愁善感，情志不畅，肝气郁滞，气血不行而成瘀发为癥瘕。林丽珠等[9]发现中老年妇女易患此病，认为其脾肾衰竭，气血不能充养胞宫，则冲任失调，血不循常道变生瘀血，日久发为癌毒。综上，卵巢癌的发生发展与血瘀证密切相关。

卵巢癌的中医治疗主要以扶正祛邪为原则。《血证论》云：“故凡血癥，总以祛瘀为要”。研究发现活血化瘀中药可改善卵巢癌患者的病况[10]，常规抗凝与活血化瘀药物联用治疗晚期卵巢癌伴静脉血栓患者的总有效率达93.3%，而常规抗凝组总有效率仅为70%[11]。孙桂芝等[6]常应用活血化瘀药预防肿瘤复发、转移，疗效显著。《肿瘤方剂大辞典》中治疗卵巢癌的药物中使用频率最高为活血化瘀药，占26.8%[12]。可见，活血化瘀法可有效防治卵巢癌的转移和复发。

活血化瘀药对血瘀证卵巢癌的研究

1 中药方剂对血瘀证卵巢癌的研究

临床中，王芳芳等[13]发现，与单纯采用肿瘤细胞减灭术+TC（紫杉醇+卡铂）化疗相比，加用桂枝茯苓汤组能改善卵巢癌术后血液高凝状态，提高疗效；与单纯TC相比，联合复方红豆杉胶囊可显著提高患者临床总缓解率、机体免疫功能，降低血管内皮生长因子（VEGF）水平、胃肠道等不良反应[14]。TP（紫杉醇+顺铂）化疗方案联合补阳还五汤和蒲公英治疗卵巢癌，可显著缩小卵巢癌病灶，有效降低化疗毒副反应[15]；TP联合龙葵当归三棱汤治疗总有效率达90.0%，而单纯TP化疗有效率仅为76.7%[16]。与单纯的DP（多西他赛+顺铂）相比，联合参丹活血胶囊治疗可提高卵巢癌患者的客观缓解率[17]；联合复方斑螯胶囊治疗可改善患者生活质量，提高生存率，延长无进展生存期和总生存时间[18]。陈玲玲等[19]通过观察60例气虚血瘀型卵巢癌术后患者，发现与单纯化疗相比，合用抑瘤汤可以明显改善患者的中医临床证候，提高其生活质量，减轻化疗毒副反应。

基础实验中，桂枝茯苓丸能够抑制卵巢癌多药耐药模型裸鼠多药耐药基因（MDR1） mRNA的表达，降低人卵巢癌耐顺铂细胞株（SKOV3/DDP）耐药性卵巢癌模型裸鼠的耐药性[20]；可通过上调人卵巢癌耐药性裸鼠肿瘤模型磷酸酯酶与张力蛋白同 源 物（phosphatase and tensin-homologue deleted on chromosometen，PTEN） mRNA 和 下 调 异 黏 蛋 白（metadherin，MTDH）mRNA 促进肿瘤细胞凋亡[21]。复方丹参滴丸有效抑制肿瘤组织内VEGF水平，抑制下游信号通路酪氨酸激酶家族2/信号转导子和转录激活子3表达，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的增长和迁徙[22]。丹参注射液通过抑制基质金属蛋白酶2、基质金属蛋白酶9（MMP-9）、VEGF蛋白、核因子-κB家族p65（NF-κB p65）表达，阻断NF-κB信号通路，降低A2780细胞的侵袭和迁移能力，并可通过抑制B淋巴细胞瘤-2及天冬氨酸特异性蛋白酶-3（caspase-3）的活化诱导A2780细胞凋亡，抑制其增殖[23]。

2 单味药对血瘀证卵巢癌的研究

《神农本草经》载：“水蛭，主逐恶血，瘀血，月闭。破血瘕积聚”；《雷公炮制药性解》载：“土鳖虫，主留血壅瘀，心腹寒热洗洗，祛血积癥瘕”，提示水蛭、土鳖虫等虫类药可促进肿瘤细胞凋亡，改善高凝状态，提高细胞免疫功能。贾英杰教授在治疗卵巢癌时用郁金、姜黄药对治疗血瘀证，二者合用共奏行气活血、祛瘀止痛之功[24]。有研究表明活血化瘀中药如三七、红花、赤芍、当归、姜黄、三棱、莪术、丹参等可通过抑制肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞增殖、提高机体免疫力及降低肿瘤细胞侵袭力，发挥抗肿瘤作用，其中莪术、三棱、斑蝥、水蛭可改善局部异常增生组织的缺血缺氧环境，加速能量代谢、提高效率，从而破坏异常增生组织的生存环境，影响肿瘤细胞黏附、运动、迁移[25]。

3 中药提取物对血瘀证卵巢癌的研究

紫草素（由紫草根部提取的萘醌化合物）可通过诱导卵巢癌细胞产生大量的活性氧、上调受体相互作用蛋白激酶 1（RIP1）和RIP3蛋白的表达，诱发坏死性凋亡，从而抑制卵巢癌SKOV3和人卵巢癌细胞（A2780）增殖[26]。莪术醇（莪术提取物中的抗肿瘤活性成分之一）可诱导SKOV3细胞凋亡抑制其迁移和侵袭，逆转抗肿瘤药物的耐药性，从而降低治疗不良反应，提高患者的生活质量[27]。斑螯素（由斑螯中提取的一种倍半萜类衍生物）可通过下调卵巢癌细胞中信号传导蛋白Smad3、转化生长因子-β1、氨基端激酶的表达实现抗肿瘤及抑制细胞增殖的作用[28]。姜黄素（由姜科植物根茎中分离的一种天然多酚）可以增加卵巢癌细胞的caspase-3表达，调控MMP-9分泌途径抑制卵巢癌细胞的侵袭活性，诱导细胞凋亡，进一步抑制卵巢癌细胞增殖、迁移[29]。大黄酸（由大黄中分离得到的蒽醌类苷类活性物质）可以通过抑制MMPs的表达，抑制卵巢癌细胞的增殖和迁移[30]。齐墩果酸（由牛膝中提取的化学成分）可通过抑制线粒体介导途径诱导SKOV3细胞凋亡发挥其抗肿瘤活性[31]。

槲皮素广泛存在于赤芍、川芎、三七等多种中药中，具有良好的抗肿瘤作用。研究发现槲皮素具有抑制上皮性卵巢癌SKOV3细胞增殖作用，可通过影响上皮间质转化抑制SKOV3细胞的侵袭转移[32]。芍药苷具有广谱的抗肿瘤活性[33]，可明显抑制人卵巢癌细胞（HO8910）增殖，降低细胞迁移率并促进其凋亡[34]。丹皮酚通过抑制卵巢癌耐药性SKOV3/DDP细胞P糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）功能及 MDR1/P-gp和MTDH表达，诱导PTEN表达逆转SKOV3/DDP细胞的耐药[35]。羟基红花黄色素可促进细胞内多发性内分泌腺瘤病1型基因编码的肿瘤抑制因子的表达，抑制卵巢癌细胞β-连环蛋白、基质金属蛋白酶7、凋亡抑制蛋白表达，从而促进卵巢癌细胞凋亡，抑制其生长[36]。

结 语

活血化瘀法主要通过改善血液高凝状态、配合放化疗以减毒增效、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤转移、提高患者生存质量以辅助治疗血瘀证卵巢癌。既往活血化瘀药对卵巢癌疾病的相关研究主要通过体外实验，而体内实验研究甚少，缺少大样本、多中心的研究；甚至有些是医家根据自身临床经验总结出的用药规律，缺乏统一的规范的用药标准。所以，中医药防治卵巢癌亟待我们进一步去挖掘。在今后的临床工作中，我们要将中医药的理论研究与现代药理研究有机结合，全面了解中医药治疗卵巢癌的机制及疗效，通过基础实验及临床试验，为中医药治疗卵巢癌提供新思路。