天然药用植物提取物抗耐万古霉素肠球菌的研究进展

胡焱，王瑶，何淞

耐万古霉素肠球菌(Vancomycin-resistant enterococci， VRE)是全球公共卫生健康和感染控制方面常见的病原菌，VRE可定植在消化道、皮肤、泌尿系统、血液、口腔等，根据感染部位的不同，因VRE感染而导致死亡的发生率为17%～50%[1]。它的出现让普遍认为安全的肠球菌成为重要的病原体，使临床上肠球菌的感染治疗愈发困难[2]。由于抗VRE的药物相对较少，且易产生新的多重耐药菌，探索VRE新的治疗药物成为了当前临床医务工作者的重要任务。

1 VRE的产生原因

1955年糖肽类抗菌药物万古霉素被Mccomick等[3]从东方拟无枝酸菌(A.orientalis)的发酵液中分离出来，主要用于头孢、青霉素类抗生素耐药菌的感染。20世纪70年代，为控制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌及其他病原菌引起的感染，临床工作者开始使用一种新的抗生素类药物万古霉素[4]。随着万古霉素的广泛使用，肠球菌对万古霉素的敏感性逐渐下降，20世纪80年代英国、法国、美国学者陆续报道了VRE[5-7]。通常认为VRE的感染因素包括ICU院内感染、住院时间的延长、滥用抗生素药物例如万古霉素等，此外，在洗手后VRE仍可在手上存活30 min，也是院内感染的因素之一[8]。

2 治疗VRE的常用药物

目前治疗VRE的药物包括唑烷酮类的利奈唑胺(linezolid)，环脂肽类的达托霉素(daptomycin)，甘氨酰环类的替加环素(tigecycline)，脂糖肽类的特拉万星(telavancin)、达巴万星(dalbavancin)和奥立万星(oritavancin)[9]。利奈唑胺作为全合成的药物，通过抑制细菌蛋白质的合成而产生抗菌作用，但也有可逆性血小板减少、血红蛋白和白细胞减少等不良反应[10-11]。达托霉素使细菌细胞膜去极化而破坏细菌DNA、RNA和蛋白质的合成，达到抗菌效果，临床治疗VRE成功率达到89%[12]。但达托霉素不能治疗VRE引起的肺炎感染、中枢系统感染，且有恶心、腹泻、头晕等不良反应[13]。半合成脂糖肽类抗菌药物特拉万星、达巴万星和奥立万星与同为脂糖肽类的万古霉素抗菌机制相同，抑制细菌细胞壁的合成，同时也可作用于细菌细胞膜，使细菌裂解[14]。但这类药物也有消化道反应、影响凝血功能等不良反应[15]。因此，毒性低且不易产生耐药性的天然提取物近年来成为研究抗耐万古霉素肠球菌药物的热点。

3 治疗VRE的天然提取物

3.1 蜂蜜提取物 蜂蜜的抗菌活性在1892年首次被van Ketel认可[16]。近年来，蜂蜜被医学界用于治疗细菌感染，蜂蜜的抗菌活性归因于高渗透性、酸性、过氧化氢及存在其他植物化学成分，如芳香酸和酚类化合物[17]。其中过氧化氢是蜂蜜抗菌活性的主要成分，不同来源的蜂蜜中不同水平的过氧化氢使它们拥有不同的抗菌活性[18]。虽然所有的蜂蜜都有相似的成分，但Taormina等[19]报道，不同来源的蜂蜜含有不同程度的抗菌活性，可能是由于地理分布不同和花卉组成不同；其中80%(v/v)的大甘巴豆蜂蜜对VRE有抗菌作用，白千层花蜂蜜抗菌效果更强，在40%(v/v)时即对VRE有抑菌作用[20]。

3.2 雷公藤提取物 雷公藤主要分布在亚洲地区如中国南部、韩国和日本，作为一种中草药材已达数百年，有消肿止痛、活血通络等功能[21]。以雷公藤为原材料的各种制剂，如“雷公藤多苷片”等，在临床上广泛用于治疗自身免疫性和炎性疾病[22-23]。有研究表明雷公藤根茎提取物具有一定的抗菌活性，对新型隐球菌、铜绿假单胞菌、VRE和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)半抑制浓度IC50值为2.95～8.59 μg/ml[24]。

3.3 甘草提取物 甘草别名“国老”，是一种食品甜味剂原料，常用作食品添加剂，也是一种中药原材料，现代药理研究表明甘草具有抗溃疡、抗炎、抗病毒、抗癌等多种药理作用。甘草的抗菌活性成分主要为甘草酚，甘草酚对多种细菌均具有较好的抗菌作用[25]。有学者发现从甘草中提取出的多种甘草酚对VRE均有抗菌作用，最低抑制浓度为19～450 μg/ml[26]。

3.4 海藻提取物 丰富多样的海藻及其相关的菌群的生物活性化合物有潜在的药物用途，海洋藻类相关异养细菌是一种很有前途的微生物资源，其提取物可用于开发抗耐药性新药，耐抗生素细菌的出现引导一些学者开始研究海洋来源的植物提取物，其释放的生物活性代谢物有作为新的抗菌药物的可能性[27]。海藻提取物对大肠杆菌、酿脓链球菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和VRE等均具有抗菌活性，其中对VRE 最小抑菌浓度为6.25～2.5 μg/ml[28-29]。

3.5 圆叶椒草提取物 圆叶椒草也叫豆瓣绿，是一种多年生常绿草本植物，原产美洲，常作为观赏植物。以往报道其可用于治疗蚊虫叮咬和蛇咬伤，也可用作皮肤清洁剂[30]。有学者研究发现圆叶椒草提取物可对细菌细胞膜造成损伤，具有显著的抗菌效果，且不易产生细菌耐药性，对VRE的最小抑菌浓度为8 μg/ml，故具有成为新型抗菌剂治疗临床VRE感染的潜能[31]。

3.6 软紫草提取物 软紫草俗称新疆紫草，是一种多年生草本植物，国家二级保护植物，根富含紫色物质，据报道，这种植物具有多种生物活性，包括抗炎、抗菌和抗病毒作用，其主要的作用化学成分为Isohexenylnaphthazarins[32]。有学者研究表明软紫草提取物有较强的抗菌作用，能显著控制VRE感染，对VRE的最小抑菌浓度为3.13～6.26 μg/ml，有望在临床上作为治疗VRE感染的新型抗菌药[33]。

3.7 香根草提取物 香根草是一种多年生禾本植物，不同部分有不同的药理作用，如香根草的叶子可用于治疗腰痛、风湿、扭伤和驱赶蚊虫，用茎煮水可缓解疼痛、治疗尿路感染。然而香根草的根是最常用的部分，有浓郁的芳香气味，可提炼精油。香根草精油具有镇静、缓解压力的作用，同时也有抗菌、抗疟、消炎、抗酸、抗糖尿病等作用。有学者研究表示，香根草精油对革兰阳性非多药耐药细菌的抗菌效果最佳，尤其是金黄色葡萄球菌，对多药耐药细菌也具有一定的抗菌作用，其中对VRE的最小抑菌浓度为125 μg/ml[34]。

3.8 亚麻籽提取物 亚麻籽是亚麻成熟的种子，主要作为油料用于食用油的加工生产，具有改善皮肤、减肥、提升抗压力、减低心脏负荷等功效。有学者对亚麻籽提取物的抗菌活性进行了研究，发现其对沙门菌、蜡样芽孢杆菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌等均具有抗菌作用[35]。Palla等[36]学者研究发现，亚麻籽提取物还可用于治疗腹泻和胃肠道感染，可100%抑制VRE的生长，最小抑菌浓度为12.5 mg/ml，既可用于常规细菌感染疾病的防治，也可治疗VRE引起的感染性腹泻。

4 展 望

近年来，病原菌对抗生素的耐药性逐渐增强，随着VRE成为院内感染的重要感染菌之一，尿路感染、心内膜炎等细菌感染性疾病发病率和病死率升高，治疗越来越困难，已有的抗生素难以达到良好的抗菌效果，学者们开始寻找新的抗耐药细菌的抗菌药物，抗菌效果好且毒性低的天然植物提取物无疑具有巨大潜力。目前已有多种天然植物提取物被证实具有较好的抗VRE效果，但相关抗菌机制等方面的研究有待完善。