肝损伤合并感染患者抗菌药物临床合理应用的分析

田春秀，郑文灿

肝脏是由肝细胞、库普弗细胞和肝窦内皮细胞组成的实质器官，在维持机体内环境中起稳定作用。肝脏是药物代谢、转化的重要场所，药物在肝脏进行氧化、还原、水解、结合反应等一系列代谢过程，很可能对肝脏造成损伤。肝损伤是指由各种原因导致肝功能障碍的病理过程或临床综合征。肝损伤可影响药物的生物利用度、药物效应学和药代动力学。本文通过对肝损伤合并感染患者的抗菌药物临床应用进行分析，以提高药物治疗的有效性和安全性。

1 抗菌药物引起肝损伤的流行病学特点

肝损伤特别是药物性肝损伤的发生率呈逐年上升趋势。药物性肝损伤(DILI)是指人体暴露于常规剂量或高剂量化学药物、中草药、生物制剂及其代谢产物后，由其引起的肝功能异常，或发生过敏反应引起的肝损伤[1]。由于DILI发病隐匿，临床表现缺乏特异性、可与其他肝病相似。

多数患者症状不明显，还会受其他一些诱导肝功能异常的因素存在，易出现对DILI的误诊或漏诊[2]。抗菌药物是临床应用最为广泛的药物之一，亦是引起药物性肝损伤最常见的药物之一，被认为是DILI的首要药源性原因，调查结果显示，中国、美国、西班牙和瑞典的抗菌药物引起DILI分别为42.4%、45.5%、32.0%和27.0%[3]。此外，由于DILI发病高、涉及人群广，已成为全球严重公共卫生问题和国际肝病和药物安全性研究的热点问题。

2 抗菌药物引起肝损伤的诊断和分类

由于DILI属于排外性诊断，目前还未有用于确诊DILI的特异性生物标志物。因此，临床医师诊断DILI需考虑的因素有：(1)排除其他可能导致肝损伤的因素；(2)既往该药导致肝损伤的报道；(3)服用药物及其出现肝损伤的时间顺序；(4)停用药物后肝功能及临床症状缓解或恢复情况。临床上根据病程的长短可分为：急性DILI和慢性DILI。根据发病机制可分为：固有型DILI和特异质型DILI。临床上将丙氨酸氨基转移酶(ALT)实际测定值、碱性磷酸酶(ALP)实际测定值、R值[ALT(实际测量值)/ALT(正常上限值)]/[ALP(实际测量值)/ALP(正常上限值)]作为药物性肝损伤的定量判断标准和依据又分为下述3种类型：(1)肝细胞损伤型：ALT>5倍正常上限值且ALP正常或R≥5，临床表现为恶心、呕吐、乏力、纳差、黄疸类似病毒性肝炎现象；(2)胆汁淤积型：ALP>2倍正常上限值且ALT正常，临床表现为黄疸和瘙痒；(3)混合型：25倍正常上限值，ALP>5倍正常上限值，临床表现兼有前2种类型[4]。

3 抗菌药物引起肝损伤的作用机制

抗菌药物引起DILI主要机制可包括药物直接肝损伤、代谢特异质性肝损伤、免疫特异质性肝损伤。药物直接肝损伤是由药物或其代谢物直接损害肝组织或肝细胞至细胞坏死和凋亡；其次为药物及其代谢物作用于胆管的转运蛋白或药物及其代谢物干扰肝细胞代谢的某些环节，引起胆红素代谢障碍、胆汁酸淤积至肝细胞损伤；其特点为具有可预测性，呈剂量依赖性。

代谢特异质性肝损伤是个体由于遗传缺陷导致机体先天性缺乏某些药物代谢的酶，致使药物不能够在肝脏正常代谢活化或消除，使有害物质蓄积而出现肝损伤；其特点为不可预测性、与剂量无关，对正常人群安全，仅出现在有遗传代谢缺陷的人群。免疫特异质性肝损伤是指进入机体的药物与特异性受体结合形成抗原—抗体复合物，激活肝脏内天然免疫细胞造成免疫损伤；其特点为不可预测性、与剂量和疗程无关，仅发生在某些特殊人群，具有免疫异常相关特性[5]。

4 抗菌药物引起肝损伤特点

常见β-内酰胺类中的青霉素类、头孢菌素类常引起肝细胞型DILI、胆汁淤积型DILI，其中阿莫西林克拉维酸钾引起DILI的发生率在同类药物中相对较高，临床可表现为一过性ATL、AST、ALP升高，多与过敏反应相关，常在用药的数天至2周内发生[6]。

氟喹诺酮类常引起肝细胞型DILI、胆汁淤积型DILI和混合型DILI，发病机制多与免疫介导有关，临床表现为发病迅速的超敏反应，伴有ALT或AST升高至正常上限值的5倍或ALP升高至正常上限值的2倍[7]。红霉素类常引起胆汁淤积性DILI，其机制为直接肝毒性、特异质肝损伤甚至胆管消失综合征，临床表现为发热、腹痛、皮疹、嗜酸性粒细胞升高、转氨酶升高等，常出现在用药的最初1个月内发生[8]。四环素类常引起肝细胞型DILI，特点为潜伏期较长，容易引起自体免疫性肝病，临床表现为转氨酶升高、恶心、呕吐、黄疸等[9]。磺胺类药物常引起胆汁淤积性或混合型DILI，其对氨基苯磺酰胺结构和慢乙酰化代谢者是其发病的主要机制，临床表现为黄疸、胆管消失、肉芽肿等[10]。硝基咪唑类常引起肝细胞型DILI，其机制为迟发性超敏反应所致，临床表现为转氨酶和胆红素升高[11]。克林霉素常引发胆汁淤积型DILI，临床表现为恶心、呕吐、皮炎和黄疸[12]。此外，抗结核药物引起的肝损伤在临床亦为常见：异烟肼常引起肝细胞型DILI、胆汁淤积型DILI，发病机制为N-乙酰化转移酶-2活性的减弱导致毒性代谢产物乙酰异烟肼等的堆积；此外，由于代谢乙酰异烟肼的谷胱甘肽转移酶的编码基因缺失和突变，乙酰异烟肼可增加胆汁酸的蓄积和线粒体的β-氧化，引起肝细胞凋亡。利福平常引起肝细胞型DILI，其通过上调卟啉生物合成的氨基乙酰丙酸合酶、过氧化物酶体增值物激活受体-γ分别使原卟啉和脂质在肝脏中蓄积，导致肝细胞损伤。吡嗪酰胺常引起肝细胞型DILI，其通过降低胆汁酸受体及其靶基因的表达而导致脂肪蓄积和胆汁淤积[13]。

5 抗菌药物引起肝损伤的治疗策略

有效减少抗菌药物所致的肝损伤，需以预防为主、治疗为辅。首先要立刻停止所用致肝损伤的抗菌药物。其次根据患者的用药史、肝损伤的类型、保肝药物的适应证等，选择合理的保肝药物。针对胆汁淤积型肝损伤，推荐选用促进肝细胞膜流动性、促进胆汁排泌的药物如丁二磺酸腺苷蛋氨酸等；针对肝细胞型肝损伤，选择具有修复肝细胞膜、促进肝组织再生的药物如多烯磷脂酰胆碱或具有抗自由基所致氧化应激损伤的还原性谷胱甘肽、硫普罗宁等；针对免疫炎性反应所致伴有丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)异常增高肝损伤，推荐在肝细胞型肝损伤药物的基础上，联合复方甘草酸单胺、异甘草酸镁等。

6 肝损伤与感染之间相互关系

肝脏是合成球蛋白等多种具有免疫功能蛋白的重要场所，对于许多肝脏疾病患者，其免疫功能较为低下，易受外界病原体的侵袭而导致感染的发生，特别对于肝衰竭患者常合并细菌真菌等多种病原菌感染，需进行抗感染治疗[14]。在细菌感染特别是重症感染中，由于内毒素释放入血，启动细胞因子和炎性因子的转录和表达，释放肿瘤坏死因子-α、白细胞介素因子、γ-干扰素、活性氧、一氧化氮、内皮素-1，导致肝细胞、库普弗细胞、肝窦内皮细胞的损伤与凋亡，进一步加重肝损伤[15-16]。

7 肝损伤对抗菌药物药代动力学/药物效应学(PK/PD)的影响

白蛋白水平的高低往往影响抗菌药物在体内的代谢，肝损伤特别是肝硬化患者时，肝脏合成白蛋白的能力下降，容易出现低蛋白血症。对于蛋白结合率高的抗菌药物，其在体内清除率加快，使有效血药浓度维持时间缩短，大大降低了临床疗效；而蛋白结合率低的抗菌药物往往不受影响。其次，肝脏对抗菌药物清除的能力取决于肝脏的血流量和CYP450酶的活性，肝损伤时肝脏血流减少且CYP450酶活性下降[17]。再次，肝损伤可引起胆汁淤积，使胆汁排泄减少，从而减少头孢哌酮、头孢曲松、莫西沙星等双通道排泄抗菌药物的清除率。

8 优化给药方案需考虑的因素及策略

由于肝功能损伤可影响机体对抗菌药物的药代动力学，对于主要经过肝脏清除的药物如多西环素、米诺环素、阿奇霉素、罗红霉素、磺胺甲噁唑等及多数抗真菌类药物，在以PK/PD为指导的基础上，结合肝脏摄取率并以Child-Pugh分级作为评估标准调整用法用量[18]。主要经肝脏代谢的抗菌药物，如伏立康唑在临床治疗中，当出现轻、中度肝功能损伤(Child-PughA和B)在维持负荷剂量不变的前提下，将维持剂量减半；当出现肝功能重度损伤(Child-PughC)或ALT、AST、ALP或总胆红素超过正常上限值5倍以上时需停用该药。莫西沙星在临床治疗中，当出现肝功能重度损伤(Child-PughC)或ALT、AST升高超过5倍正常值上限时应禁用。替加环素在临床治疗中，当肝功能出现轻、中度损伤(Child-PughA和B)患者无需调整剂量，当肝功能出现重度损伤(Child-PughC)，其用法用量需减半。头孢哌酮在临床治疗过程中，当出现严重肝脏疾病，肝功能障碍合并肾功能不全的患者，推荐头孢哌酮的日剂量不得超过2.0 g。其余药物如哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、羧苄西林、环丙沙星、甲硝唑、克林霉素等，也需依据肝功能变化调整给药剂量。对于危重伴多器官功能障碍的患者，在评估肝功能的同时，通过进行TDM监测对临床治疗意义较大。

综上所述，本文通过对抗菌药物引起肝损伤的流行病学特点、引起肝损伤的诊断和分类、引起肝损伤的作用机制、引起肝损伤特点、引起肝损伤的治疗策略、肝损伤与感染之间相互关系、肝损伤与感染之间相互关系、肝损伤对抗菌药物PK/PD的影响，优化给药方案需考虑的因素及策略进行分析，以达到优化抗菌药物的临床疗效。