6例复发难治性淋巴瘤患者行CAR-T细胞免疫疗法的观察与护理

曾秀娟

中山大学肿瘤防治中心内科，广州 510060

CAR-T细胞免疫疗法,即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是一种新型细胞治疗方法。简单而言，是淋巴瘤患者提取自身T淋巴细胞后，通过基因工程，将针对肿瘤细胞表面的特异性抗原的受体整合到这些T淋巴细胞的表面，再回输到患者体内，从而利用这些改造过的T淋巴细胞特异性识别肿瘤细胞并进行杀伤，达到治疗肿瘤的目的。主要步骤包括单采、细胞制备、化疗预处理、CAR-T细胞回输。因CAR-T免疫疗法具有安全、有效、靶向性强且毒副作用轻的特点〔1〕，美国食品及药物管理局(FDA)将CAR-T免疫疗法批准用于治疗急性淋巴细胞白血病及某些类型的B细胞淋巴瘤〔1〕。但是CAR-T治疗复发难治性B细胞淋巴瘤可能出现程度不同的并发症，甚至可导致多器官衰竭或急性呼吸窘迫综合征〔2〕。因此，在CAR-T 治疗复发难治性B细胞淋巴瘤过程中需要密切观察患者病情变化。现将该科采用CAR-T治疗的6例复发难治性 B细胞淋巴瘤患者的护理体会报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年6月至2019年5月在中山大学肿瘤防治中心内科接受CAR-T免疫疗法治疗的复发难治性淋巴瘤患者6例。患者均符合美国国立综合癌症网络 NCCN 2016年指南复发或难治标准。其中男4例,女2例，年龄27～65岁。

1.2 方法

1.2.1CAR-T细胞采集与细胞制备 单采是指采出供血者全血，分离出某种或某些成分，将其余成分回输给献血者的过程。以获得至少108/kg水平级白细胞及100 ml以上的患者自体血浆，以供生产CAR-T细胞之用。血细胞分离单采前准备：送麻醉科行中心静脉置管(CVC)。备用葡萄糖酸钙送患者至细胞分离室行OUAT PBSC分离术，以防采集时出现低钙抽搐症状。单采时，应有相应医护人员全程在场，并监测患者生命体征(体温、血压、脉搏、呼吸、血氧饱和度)，直到单采结束。如有抽搐、发冷、恶心、呕吐、头痛等任何不适，在场医生应及时进行处理。出现这些状况可以减慢单采过血速度并给予口服补充葡萄糖酸钙。分离结束后回到病房遵医嘱予白蛋白、葡萄糖酸钙治疗。采集后由实验室人员制备CAR-T，培养扩增，细胞制备时间约3 w。

1.2.2化疗预处理 为了使CAR-T细胞回输后在体内能够较长时间存活，并且可以降低肿瘤负荷的作用，在CAR-T细胞回输前需进行化疗预处理。预处理方法为连续3 d予输注FC(氟达拉滨+环磷酰胺)方案化疗。并在停止预处理用药2 d进行CAR-T细胞回输。

1.2.3CAR-T细胞回输方法 ①备物：心电监护仪、吸氧零感、体温计、热水袋、消毒液，无菌手套。嘱患者早餐后饮用500 ml热水。②建立有效静脉通道(留置静脉留置针)，用输血管滴注生理盐水确保输液通道通畅。不用输液港和PICC，以免细胞滞留在管腔内。留置针拧掉肝素帽，以免影响输注速度与破坏细胞。③回输前30 min遵医嘱给予抗过敏药物，苯海拉明肌注、西乐葆口服，用生理盐水排好一次性输血管，等待期间予生理盐水静滴，而不能使用有过滤器的输液器输注CAR-T细胞。连接心电监护仪监测生命体征和体温。备用暖水袋以防患者寒战。④ CAR-T细胞用恒温水浴锅复苏细胞，复苏后立即输注，调节最快速度，记录输注开始与结束时间，10 min内输完。回输过程中密切观察患者的反应及生命体征的变化，必要时吸氧，回输结束后30 min抽取患者外周血EDTA 2 ml和Th1、Th2细胞因子测定，以检测细胞因子及CAR基因拷贝数。回输后4 h内每小时测量1次血压、脉搏、呼吸、血氧饱和度、体温，4 h后每6 h测量1次生命体征。

2 结果

本组6例患者均顺利完成CAR-T细胞的采集与回输。有3例患者发生不良反应，其中1例患者发生反复发热、低血压与胸闷，1例发热，1例腹泻。

3 护理

3.1 心理护理

虽然CAR-T 免疫治疗为晚期肿瘤患者带来希望，但使用CAR-T治疗患者均已患病多年，治疗前均已应用过各种不同方案化疗，效果不佳。且CAR-T是一种新型细胞治疗方法，其不良反应有待探讨，给患者及其家属带来一定的心理负担〔3〕，在给予厚望的同时又充满顾虑。每例患者都出现不同程度的焦虑、抑郁、恐惧等不良情绪。主管医生或护士应及时与患者及家属进行沟通，建立良好的护患关系；针对患者不同的心理需求和状态，采用不同的心理疏导方法，安抚、鼓励患者；医务人员耐心向患者及家属讲解CAR-T的作用机制、治疗过程的配合、可能出现的不良反应，耐心回答患者及家属提出的问题，以减轻患者的心理压力，增强其治疗信心，使其顺利完成治疗。

3.2 CAR-T治疗不良反应的观察与护理

细胞因子释放综合征(CRS)，也称细胞因子风暴(Cytokine Storm)，是CAR-T免疫细胞治疗的主要不良反应。常见且具有致死性〔4〕。其发生机理是多种细胞因子如IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、干扰素γ、肿瘤坏死因子α等大量释放到循环系统中引起发热、低血压、肌痛、腹泻、凝血功能异常、心动过速、心动过缓、消化道出血等临床症状，甚至可能导致多器官功能衰竭或急性呼吸窘迫综合征〔5〕。临床上常发生在回输后第4～15天〔6〕。护士应告知患者及家属可能出现的不良反应的症状及其可能发生的时间，提高对CART治疗的认知，提高对疾病的应对能力。针对CAR-T细胞回输引起的CRS，临床上利用IL-6R受体拮抗药物托珠单抗、抗TNF-α单抗(如阿达木单抗、依那西普、英夫利昔单抗)及皮质类固醇药物一般都能够控制。

3.2.1发热护理 本组2例患均在CAR-T回输后的第2天出现不同程度的发热，最高体温为39.4 ℃。持续时间约1 w。患者出现高热可能为CRS开始的征兆，高热出现越早，出现严重CRS的可能性越高。出现高热后患者即应给予严密监护，给予退热治疗，并做血培养排除感染可能，遵医嘱给予美林体温小于38.5 ℃，予以物理降温，如冰敷前额及大血管流经的部位，如腋窝、腹股沟等部位，可予温水擦浴，嘱咐患者多喝水，每次约100～200 ml。体温大于38.5 ℃时,遵医嘱应用给予解热镇痛类药物降温，如西乐葆、布洛芬，急查血常规、深部感染五项慎用激素退热，并适当配合物理降温。发热时每小时测量体温1次，体温降至正常后前3 d Q4H，体温正常持续3 d后改常规检测体温Tid，至患者出院。另外，嘱患者卧床休息，以减少机体的消耗，室温维持在 20～24 ℃、湿度55%～60%,保持室内通风，及时更换衣服及床单位，保持衣服床单位清洁。协助医生做好各种检验标本的采集与送检工作；指导口腔护理，多漱口，因高热患者唾液分泌减少，有利于细菌生长。经过处理2 例患者体温降至正常。

3.2.2低血压护理 1例患者在CAR-T回输后第8天发生低血压。血压低至85/52 mmHg，而患者基础血压为105/62 mmHg。遵医嘱予心电监护，监测血压、脉搏、心率、呼吸、血压饱和度，1次/h，嘱患者卧床休息，多饮温开水，4 h后血压逐渐回升。注意观察患者有无头晕、胸闷、全身乏力、尿少等不适，有不适及时告知医务人员。留陪人，协助患者日常生活。预防跌倒，予以防跌倒健康教育，起床时注意三部曲，平躺1 min，坐起1 min，站立1 min，避免体位性低血压而发生跌倒。后2例患者输注后血压下降。

3.2.3胸闷护理 本组有1例患者在CAR-T回输后第7天发生胸闷不适，嘱患者卧床休息，半坐卧位，使膈肌下降，胸腔扩大，肺活量增加，有利于呼吸，使胸闷得到改善。遵医嘱予吸氧和心电监护4 h，急查心功酶六项、心肌损失和心衰三项、床边心电图，结果显示：乳酸脱氢酶：332.4 U/L，α-羟丁酸脱氢酶245 U/L，肌酸激酶16 U/L，其他结果无异常。经过处理后患者胸闷得到缓解。

3.2.4腹泻护理 1例患者在CAR-T回输后第5天出现腹泻，共排3次水样便。出现腹泻时的护理措施：①每次腹泻后用温水清洗会阴部，并用软毛巾擦干，保持会阴部清洁干燥；②注意观察与记录大便的次数、性状、量，配合医生及时收集标本；③嘱患者多卧床休息，做好患者物品和床单位的清洁和消毒，预防交叉感染；④指导进食含纤维少的食物，避免过量的油脂、油炸物、太甜、刺激性和胀气或的食物。腹泻严重时考虑清淡饮食，如稀米汤、清肉汤、果汁等；⑤注意补充水分及电解质，多食用含钾高的食物，如紫菜、海带、土豆、香蕉、橙子、芒果，并排除可能引起腹泻的食物，避免饮用牛奶及乳制品；⑥遵医嘱予蒙脱石散口服，注意没有腹泻后即停止用药。经过处理后患者无再腹泻。

3.2.5其他并发症 梁美萍等〔7〕报道，CAR-T细胞免疫疗法并发症还有凝血功能异常、心动过速、心动过缓、低氧血症、消化道出血等，可能与该科行CAR-T细胞免疫疗法的病例数少有关。对于这种全新的治疗方法，其不良反应及处理仍需进一步探索，对于患者能否顺利完成CAR-T治疗至关重要。

4 小结

CAR-T细胞治疗与传统的放化疗相比，具有低毒、高效、个体化的特点〔8〕。CAR-T细胞免疫疗法能够有效控制恶性肿瘤患者病情，提高其生活质量，且不良反应小。对于这种全新的治疗方法，如何正确规范CAR-T治疗护理流程、探索其并发症及处理，对于患者能否顺利完成CAR-T治疗至关重要。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突