体外循环围手术期肝损伤相关危险因素的研究进展

付嘉玉， 高 顺， 车 艳(综述)， 沈春健(审校)

体外循环是一项生命支持技术，又称心肺转流，旨在暂时取代人体的心肺功能，维持全身重要组织器官的血液供应和气体交换，适用于冠心病、先心病、心瓣膜病和大血管疾病等心外科手术，为心外科医师提供一个相对无血的术野。其原理是使用特殊装置将人体静脉血引出，进行人工气体交换、温度调节和过滤等处理，再泵入人体动脉内。这个过程会导致患者术后发生重要脏器损伤，肝功能损伤也较一般心脏手术常见，明显影响手术结果。本文对体外循环围手术期肝损伤相关危险因素的研究进展综述如下。

1 术前危险因素

1.1乙肝阳性 相关研究表明，大多数血清乙肝表面抗原(HBsAg)阳性患者肝组织均有不同程度病变，国内研究者曾对无症状HBsAg(+)携带者肝脏穿刺活检研究发现肝细胞异常检出率将近95%[1]。行体外循环手术HBsAg(+)和HBsAg(-)患者术前、术中及术后转氨酶和胆红素指标测定，研究结果表明体外循环HBsAg(+)患者转氨酶和胆红素指标比HBsAg(-)患者明显升高[2]。

1.2口服他汀类药物 高脂血症患者越来越多，多为高胆固醇型高脂血症，他汀类药物是首选治疗用药。在临床工作实践中发现，长期口服他汀类药物可造成不同程度肝损伤，通过实验研究发现肝损伤主要以胆汁淤积型肝损伤为主[3]。肝脏是机体生物转化最重要的脏器，可使有毒物质的毒性减低或消除。相关研究[4-5]表明，他汀类药物在体内主要经被动扩散进入肝细胞，通过肝细胞色素酶P450同工酶CYP3A4代谢，产生的亲电子基、自由基、氢自由基等发挥肝细胞的毒性作用，亦可使肝细胞窦状隙膜或胆管侧膜上转运体表达减少或功能障碍，或通过抑制胆盐和胆汁酸排泄相关转运蛋白的活性致肝损伤。

1.3长期饮酒 长期大量饮酒可导致肝中毒性损害，通过诱导肝脏CYP2E1活性增加，产生对机体有害的活性氧，大量活性氧可导致机体氧化应激水平升高，脂质代谢紊乱，继而引起肝细胞炎症、凋亡和肝纤维化，还可促进丙二醛升高，消耗一些抗氧化物质，从而减弱肝脏的抗氧化能力[6]。

1.4非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD) NAFLD是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征[7]，是与代谢功能障碍密切相关的一组高度异质性疾病，包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化及肝硬化等类型，可进展为失代偿期肝硬化、肝衰竭，同时亦能并发代谢并发症(高血压、糖尿病、冠心病、脑卒中、肾动脉硬化等血管病)[8]。NAFLD的发生与脂质过氧化反应有关，储存三酰甘油(triglyceride，TG)在肝细胞内大量堆积，血清游离脂肪酸(free fatty acid，FFA)在线粒体内氧化，产生了过多的活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)[9]，抗氧化物质被耗竭时，ROS不能被完全代谢，可损伤线粒体，进一步加重脂肪肝蓄积。因ROS对脂类和细胞膜具有破坏作用，可与膜磷脂的不饱和脂肪酸作用产生脂质过氧化反应，既破坏生物膜的结构与功能，又形成脂质过氧化产物，如丙二醛和4-羟化壬烯，介导肝内炎症细胞浸润，引起肝细胞膜损伤致脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化[10-13]。

2 术中危险因素

2.1体外循环阻断时间 体外循环过程中内脏血流减少，有研究[14]证实，心肺转流期间肝动脉血流减少20%～45%。胆管细胞主要由肝动脉供血，肝动脉供血不足可引起胆管细胞缺血性损伤，可导致胆管细胞功能障碍或胆汁淤积，继而发生高胆红素血症。体外循环时间越长，表明手术的复杂性和创伤性越大，创面出血和渗血，止血困难，负压吸引使用频繁，血细胞暴露于负压环境，正常红细胞外形为双凹圆盘状，对负压较敏感，可能引起红细胞爆裂[15]，因此红细胞凝血因子等血液成分破坏严重。大量红细胞被破坏，形成高浓度的非结合胆红素，超过了肝细胞的摄取、结合与排泌的能力，使非结合胆红素在血液中潴留，形成高胆红素血症[16]。红细胞被破坏后亦可产生大量游离血红蛋白，引起自由羟基的产生和脂质过氧化反应，通过损伤细胞膜系统造成细胞死亡，从而导致组织损伤。研究指出术中内脏缺血时间的延长导致IL-6、IL-8、IL-10及肿瘤坏死因子等升高，最终导致各脏器损伤的发生率增高[17]。

2.2输入异体红细胞 刘楠等[18]研究发现，术中的大量输血是导致术后肝损伤的独立相关危险因素。术中的大量失血往往导致低血压，大量缩血管药物应用可引起肝脏灌注不足，输入10单位以上的浓缩红细胞的同时也伴有大量血浆及血小板的应用，而大量输血、微血栓的广泛形成以及炎症反应是引发肝脏损伤的重要原因之一。有研究[19]证明，大量输血会导致肝代谢超负荷，表现为肝功能不全及外源性高胆红素血症，高胆红素血症能够诱发细胞凋亡，触发严重的氧化应激反应，导致血小板减少和呼吸功能障碍。另外，由于缺血及炎症损伤引起肝细胞损伤后肿胀导致肝内胆汁淤积。

3 术后危险因素

3.1心力衰竭 体外循环心内直视手术，为了保证术野安静、无血，必须暂时钳闭升主动脉，阻断冠状血液循环，造成了心肌缺血缺氧及再灌注损伤，术后出现低心排和心功能衰竭。右心衰竭可造成肝脏淤血，左心衰竭可造成肝脏灌注不足，进而引起肝损伤，并加重肝缺氧状态，损伤的程度可从一过性的高胆红素血症到肝功能衰竭不等。

3.2静脉应用胺碘酮 心房颤动(简称房颤)是体外循环术后患者常见并发症之一，可影响患者心脏功能，延长住院时间，影响术后的转归。胺碘酮视为临床上治疗房颤的首选药物，已被广泛推广。胺碘酮属于第三类抗心律失常的药物，不仅阻断钾离子通道，延长不应期，而且增强膜稳定性，降低窦房结自律性，还能直接扩张冠状动脉及周围血管[20]，已有系统性评价表明胺碘酮可有效地降低术后房颤的发生率[21]。研究[22]发现静脉注射胺碘酮引起的肝损伤通常为肝细胞损伤型，与缺血性肝病患者肝活组织检查中均发现有肝小叶坏死，其损伤机制正在探索中。有学者认为是过敏反应、相对低血压引起的缺血性肝损伤，亦可能毒性来源于制剂中的助溶剂聚山梨80，损伤肝细胞完整性，增加肝细胞渗透性[23]，使转氨酶从肝细胞释放入血液，通过抑制ATP酶的活性，影响转运载体P糖蛋白对盐酸胺碘酮的结合和运输；通过抑制细胞色素P450同工酶3A4抑制盐酸胺碘酮的代谢，使其在肝内蓄积，引发肝细胞毒性反应[24]。盐酸胺碘酮对肝细胞线粒体的毒性作用主要通过影响β氧化及氧化磷酸化的解偶联，抑制电子传递链上的复合酶，产出大量活性氧，使线粒体通透性转换孔道开放，释放线粒体膜的细胞色素C而触发细胞凋亡过程[23，25]。研究[26]表明冠心病、合并≥3种基础疾病、联用≥3种药物是盐酸胺碘酮注射液致肝损伤的独立危险因素。

3.3机械性通气 段炼等[27]研究表明机械通气时间是肝功能异常的独立危险因素。体外循环可对肺组织造成损失，常出现肺不张、胸腔积液及低氧血症等，术后患者通过调节呼气末正压(positive end-expiratory pressure，PEEP)通气，有望改善呼吸困难和重新开放肺不张区域，研究表明高PEEP水平可降低肝静脉血流量和内脏氧含量差异[28]。可能与机械通气引起的细胞因子和反应性氧簇释放增加有关，它们不仅损伤肺而且损伤肝脏等远隔器官。PEEP可增加胸腔内压影响静脉回流，造成肝脏充血和肝血流量下降，肝酶和胆红素升高，肝组织炎症细胞浸润[29]。即使是低潮气量或低PEEP的保护性机械通气，吸痰、改变体位等护理操作也可导致急性肝静脉氧饱和度下降持续20 min以上[30]。

4 结语

肝脏是人体生物代谢最重要器官之一，具有解毒功能。体外循环后出现肝损伤是多因素所致，无论是术前、术中还是术后相关风险因素均可对其造成可逆或不可逆损害，轻者经药物治疗可好转，重者发展为肝衰竭，需人工肝支持治疗，影响患者预后。临床医师亟需明确肝损伤主要危险因素，明确损伤机制，寻找最佳治疗方案。