对低危甲状腺微小乳头状癌主动监测的研究动态和新认识

付金蓉 ，关海霞

甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）是指肿瘤直径≤1 cm的乳头状甲状腺癌（papillary thyroid cancer，PTC）。近年来，世界各国PTC发病率急剧上升，其中以PTMC增加为主[1]。1990年美国甲状腺癌患者中仅有25%为PTMC，在2008年这一比例增加至39%[2-3]，而甲状腺癌死亡率却无明显升高。这一现象在韩国等超声检查应用普遍的国家更为显著[4]，在中国亦有同样趋势。

相当比例的PTMC进展缓慢，对于患者的生活质量和预期寿命几乎无严重影响。然而，21世纪初通过超声检查发现大量PTMC之际，人们对PTMC生物学特性的了解还不全面，因此绝大多数低危PTMC患者仍然遵循传统的PTC诊治流程，无一例外地接受了甲状腺部分或全部切除术，其中部分患者于术后出现甲状旁腺功能减退或声带麻痹等并发症[5]。基于此，日本学者率先提出对部分低危PTMC者可以通过超声定期随访的方式实施主动监测，而非立即实施手术[6]。随着研究数据的积累，这一策略对于患者生活质量的改善以及卫生经济学的获益逐渐凸显。

为帮助临床医师全面而客观地了解“PTMC主动监测”这一不断更新的管理理念，本文回顾了低危PTMC主动监测的历史，介绍了PTMC监测的研究动态和临床实践指南的更新，并且阐述了目前的争议以及对未来的展望。

1 低危PTMC主动监测的发展历史

1.1 主动监测的提出

一般人群中近0.5%～5.2%的个体可以通过超声检出PTMC[7]，这一比例随着影像学检查的广泛应用而不断增加。然而，大多数PTMC进展较缓，并无显著的临床意义[8]。与此同时，尸检发现1.7%～35.6%的人患有PTMC，但与死亡原因并无关联[9-10]。基于以上2种现象，1993年日本隈病院（Kuma Hospital）宫内昭教授开拓性地提出可对部分PTMC患者进行主动监测，在发现肿瘤进展征象时再进行手术。自此以后，日本隈病院和日本癌症研究院医院（Cancer Institute Hospital，CIH）相继开展了一系列对PTMC患者的监测研究，也为制定低危PTMC的管理策略提供了重要证据。

1.2 日本的早期研究

2003年隈病院团队发表了首个对PTMC主动监测的观察性研究结果，162例PTMC患者接受平均47个月的超声随访。病例纳入标准：肿瘤直径≤1 cm且无高危特征（病灶不贴近气管和喉返神经、无甲状腺外侵袭和颈部淋巴结转移、细针穿刺病理学未提示高危病理亚型）。随访期间，56例患者接受延迟手术。在接受观察的患者中，近70%的病灶的大小无显著变化，仅有1.2%的病灶发生颈部淋巴结转移[6]。2010年，隈病院再次发布了对340名PTMC患者的监测结果，在随访第10年时，肿瘤直径增加超过3 mm和新发淋巴结转移的患者比例分别为15.9%和3.4%[11]。受到早期研究良好结果的鼓舞，隈病院对更多的PTMC患者进行了主动监测，并于2014年报道了对1 235名患者的观察结果；平均随访10年后发现，仅有8%的患者的肿瘤直径增加超过3 mm，3.8%的患者新发淋巴结转移；在由监测转为手术的患者中，仅1例出现复发[12]。

在日本，除隈病院以外，CIH也于1995年开展了对PTMC患者的监测项目，并得到了与隈病院相似的结论，即低危PTMC进展缓慢，即使在随访期间发现进展后再转为手术，也很少出现复发或癌症特异性死亡[13]。

2 低危PTMC主动监测的研究动态

2.1 随访数据多国化

近年来对于PTMC主动监测的随访数据逐渐增多，其中日本隈病院和CIH这2大机构仍是主力证据的来源。2019年隈病院团队报道，在对824例PTMC进行平均6年的监测后发现，47.4%的肿瘤体积在增大后缩小，再次印证了并非所有的PTMC都需立即进行手术[14]。继日本之后，美国学者TUTTLE等[15]也开展了对291名低危PTMC患者的主动监测，随访2年后发现仅3.8%的患者的肿瘤直径增加3 mm以上，随访期间无新发淋巴结转移。此外，来自韩国[16]、巴西[17]和意大利[18]等国家的相关研究也一致表明，低危PTMC患者随访期间肿瘤进展率较低（1.4%～3.5%），预后良好。

关于主动监测期间PTMC进展的危险因素，多国研究一致发现年龄是重要的影响因素[12,19-20]。隈病院团队对1 211名接受主动监测的PTMC患者进行年龄分层，发现在20岁左右的人群中，PTMC 10年进展率为36.9%，而70岁左右人群的相应比例仅为3.5%[21]。同样，韩国的一项研究发现年龄＜40岁是PTMC患者出现5个以上淋巴结转移的独立危险因素（比值比：2.69）[19]。由此推断，老年PTMC患者的肿瘤进展风险较低，结合其通常合并其他疾病且基础状态相对较差以及手术风险较高，可将其视为PTMC监测的理想对象。

2.2 临床策略完善化

随着多个国家研究数据的积累，对PTMC主动监测的临床策略架构也得到了逐步完善。2016年美国学者BRITO等[22]借鉴隈病院的经验，提出了对PTMC患者主动监测进行评估的临床决策框架[22-23]：根据肿瘤超声特征（如肿瘤大小、位置、是否存在淋巴结转移）、患者特征（如年龄、合并症、接受观察的意愿）以及医疗团队的特点（多学科治疗团队的组建及其经验），将PTMC患者分为理想、合适和不合适监测的对象。

尽管大多数PTMC进展缓慢，但不能理想地认为所有的低危PTMC均适于主动监测。早年研究多以死亡为PTMC的观察结局，而2%～19%的PTMC患者存在淋巴结转移、腺体外侵袭和远处转移等与预后不佳相关的高危特征[24]。此外，尽管老年PTMC的进展较慢，但如果监测过程中未能及时发现恶变征象，老年患者的复发和死亡风险也可以显著高于年轻患者[25]。BRITO等[22]提出的决策框架，考虑到多个层面以及多重特征，为对PTMC进行合理的风险分层、更好地完善临床策略提供了可行方案。

2.3 研究主题丰富化

目前对于PTMC动态监测的结局，已由最初单一地评估患者肿瘤进展和死亡情况，扩展至对于成本效益和患者生活质量的关注。2017年隈病院报道，对PTMC患者随访10年后，手术全程管理的总成本是主动监测的4.1倍[26]。然而，随着随访时间的延长，监测16年后主动监测的成本则可能高于直接手术[27-28]。考虑到医学这一领域的特殊性，在关注经济学成本的同时，更应关注治疗对于患者生活质量的影响。研究表明，与直接进行手术的PTMC患者相比，选择主动监测的患者自述的身体不适、焦虑和抑郁水平较低[29-30]。然而，由于对PTMC的监测可能持续数十年甚至终生，这种焦虑情绪对患者生活质量的影响也不容小觑[31]。

3 指南中的变化

2010年日本内分泌外科医师协会和日本甲状腺外科学会出版的日本甲状腺肿瘤诊治指南中，支持对部分低危PTMC患者进行主动观测，而非立即手术[32]。美国甲状腺学会2015版《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》推荐对手术风险较高且剩余寿命较短的低危PTC患者进行动态监测，并将低危PTC定义为肿瘤直径在1.5～2 cm以下（作者注：这里不仅仅局限于PTMC）且无淋巴结转移和远处转移[33]。

2016年，中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会发布了《甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗中国专家共识》，是国内首个针对PTMC管理的共识声明，对低危PTMC的肿瘤直径定义为≤5 mm，并将甲状腺癌家族史和青少年或童年时期颈部放射暴露史纳入动态监测的评估指征[34]。中国学者的研究显示，相较于日本和美国标准，中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会专家共识对施行主动监测的要求更加严格，低危组患者的临床进展风险更小[35]。

2020年日本内分泌外科医师协会和日本甲状腺外科学会成立了多学科工作组，共同制定了《成人低风险甲状腺乳头状微小癌积极监测的适应证和管理策略的共识声明》[36]。共识推荐对临床分期为T1aN0M0且无以下高危特征的患者进行随访：（1）有临床证据的淋巴结转移或远处转移；（2）临床考虑侵犯喉返神经或气管；（3）诊断为不良亚型的乳头状癌；（4）肿瘤邻近气管并且有侵犯可能；（5）肿瘤位于喉返神经走行区域；（6）合并其他需要手术的甲状腺或甲状旁腺疾病；（7）年龄小于20岁。该共识仍建议以随访期间PTMC直径增加超过3 mm为进展标准；肿瘤直径达到1 cm时，仍可以考虑继续观察，直至增长至13 mm时再转为手术处理。

4 PTMC主动监测的争议

4.1 监测阈值的界定

日本基于其2大机构的早期研究，将肿瘤直径≤1 cm设为对PTMC的监测阈值，并且将直径增加3 mm以上设为干预阈值[37]。2019年日本CIH的一项研究纳入41例T1aN0M0期（最大直径≤1 cm）和66例T1bN0M0期（最大直径为1～2 cm）的PTMC患者，其中14例T1b期患者接受了主动监测。经过近7年的随访，T1a和T1b期患者的肿瘤进展情况并无显著差异[38]。尽管仅凭以上2项研究的结果不足以改变PTMC的监测阈值，但仍引起学界对于主动监测的肿瘤大小阈值是否可以适当放宽的思考。

除肿瘤大小阈值以外，目前对于肿瘤进展的界定也存在较大争议。2017年韩国的一项研究对192名PTMC患者进行了近30个月的随访，结果发现12.5%的患者在监测期间其肿瘤体积增加50%以上，而最大直径增加并未超过3 mm，提示肿瘤体积的评估可以更加敏感地发现肿瘤的增长情况，但尚不清楚这是否会带来更加显著的临床意义[39]。此外，肿瘤倍增时间＜5年[40]、微小钙化和富血流特征[38]可能也与肿瘤预后不佳有关，是否将其纳入进展的定义也有待探讨。

4.2 血清促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平与PTMC进展

TSH被认为是甲状腺细胞增殖和分化的促进因素，但目前仍不确定TSH水平与PTMC进展的相关性。2014年一项来自日本CIH的研究报道，TSH水平与肿瘤增长并无关联[41]；但在2018年的一项韩国多中心研究中，发现高TSH水平组的患者发生肿瘤进展的风险显著高于低TSH组（风险比为3.55），并且TSH水平高于2.50 mU/ L是PTMC进展的风险阈值[42]。不过，这2项研究的规模较小，并且选取对象的年龄和评估标准均存在较大差异。

近期发表的一项中国回顾性研究报道，尽管患者术前血清TSH水平与肿瘤确诊时的TNM分期无关，但与肿瘤增长和腺体外侵袭存在显著相关性[43]。该研究规模较大（1 997例），并且对肿瘤风险的评估更为全面，但仍需更多前瞻性证据以确定是否应将患者的TSH水平纳入PTMC的风险分层。

4.3 细针穿刺的价值

2015年美国甲状腺学会指南不建议对直径1 cm以下的可疑甲状腺结节进行细针穿刺检查[33]。日本隈病院认为，如果不进行细胞学诊断，则无法确诊PTMC；并且部分患者可能为得到确切的诊断结果而接受了不必要的甲状腺手术，因此仍推荐通过细针穿刺对PTMC进行诊断[44]。

与隈病院和CIH早期研究所处阶段不同的是，现阶段超声变化很可能不再是评估PTMC是否进展的唯一手段。近年来，细针穿刺分子标志物的诊断和预后评估价值逐渐成为甲状腺结节的新兴研究领域，BRAFV600E突变是最被关注的明星分子。BRAF突变阳性诊断PTC的特异度很高，但由于缺乏PTMC进展与BRAFV600E突变的相关证据，2015年美国甲状腺学会指南并未将BRAF突变纳入PTMC的风险分层。2020年KIM等[45]发表了一项多中心研究，对743名接受甲状腺全切除的PTMC患者进行平均53个月的随访，结果发现BRAF突变阳性患者的肿瘤复发率显著高于BRAF突变阴性患者（10.8%vs6.4%）；该研究进一步分析了BRAF突变对于不同危险分层的PTMC的预测价值，发现在低危PTMC患者中，BRAF突变阳性个体复发的风险比为6.65，而在高危PTMC患者中，BRAF突变与复发风险无关[45]。根据这项研究的结果，细针穿刺结合BRAF突变或许有助于找到更适合主动监测的进展风险较低的PTMC。

5 对未来的思考和展望

对于低危PTMC患者，合理的主动监测可以带来对患者健康和医疗系统的双重获益。在此过程中需要明确以下几点：第一，微小癌不等同于低危癌，选择合适的监测对象是避免漏诊和过度治疗的重中之重；第二，主动监测不等同于消极等待，经验丰富的多学科诊疗团队和良好的医患合作是推行该方案的关键；第三，不同国家的评估标准和卫生政策差异较大，在监测过程中应充分尊重患者意向，结合本国国情与证据，制定个体化的监测方案。

未来仍需进一步完善的方向包括：在确立基于肿瘤特征、患者特征和多学科诊疗团队的临床框架基础上，细化监测流程与标准；随着分子标志物检测技术的发展，确定可预测PTMC进展的分子标志物也是值得探索的领域；此外，未来仍需开展关于中国PTMC患者的大型纵向研究，提供对中国人进行PTMC主动监测的循证证据。