《肿瘤治疗相关血小板减少症的临床管理专家共识》述评

王理伟

1 肿瘤治疗相关血小板减少症的疾病负担

中国肿瘤登记数据显示，2015年中国新发恶性肿瘤病例数约为392.9万例，肿瘤发生率为285.83/10万，经人口标化后仍高达190.64/10万（中国人口标化率）[1]，并且肿瘤负担呈上升趋 势[2]。

骨髓抑制是肿瘤药物常见的不良反应之一，其中血小板减少症在肿瘤药物I期临床研究中是最常见的剂量限制性不良反应之一[3]。中国国内尚未有报道肿瘤患者血小板减少症发生率的大样本研究。国外数据显示，在15 521例实体瘤患者中，3个月累积化疗所致血小板减少症的发生率为13%[4]；对12项随机对照临床试验的2 479例接受聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase，PARP]抑制剂治疗的患者进行荟萃分析，结果显示PARP抑制剂相关血小板减少症发生率为15.9%[5]。考虑到中国肿瘤患者群体庞大，中国肿瘤治疗相关血小板减少症的疾病负担可谓相当沉重。

2 血小板减少症对肿瘤治疗的临床影响

血小板减少症除了增加出血风险、延长住院时间、增加医疗费用甚至因出血导致死亡以外，对肿瘤治疗强度的影响亦不可忽视。在发生化疗所致血小板减少症的患者中，8%会推迟下一个化疗周期≥7 d，17%的后续化疗剂量会下调 ≥20%[6]。

有研究显示，在结肠癌术后接受辅助FOLFOX方案化疗的192例患者中，奥沙利铂剂量指数≥80%的患者的无病生存期和5年生存率均显示出获益[7]。对7项临床研究进行的荟萃分析结果显示，化疗相对剂量强度≥80%或85%的患者的生存期显著长于相对剂量强度低于这一阈值的患者[8]。因此，肿瘤治疗相关血小板减少症的有效管理并不仅仅关系到患者的治疗以及出血等不良事件，更是关乎患者的生存获益。

3 肿瘤治疗相关血小板减少症的管理挑战

对于化疗所致血小板减少症的管理，国内外已经积累了一定的经验，并且形成了初步共识和指南，如美国国家综合癌症网（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）在《血液生长因子指南（1.2021版）》中增加了有关化疗所致血小板减少症的排除诊断和干预的内容[9]，这是该系列指南首次对化疗所致血小板减少症给出管理推荐。然而，指南更新仅推荐了血小板输注、血小板生成素受体激动剂（thrombopoietin receptor agonist，TPO-RA）罗米司亭以及其他TPO-RA的3种干预措施，可用的管理手段有限，而唯一在美国获批用于化疗所致血小板减少症的药物重组人白细胞介素11（recombinant human interleukin-11，rhIL-11）并未获得该指南的推荐。与国外相比，中国另有重组人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rhTPO）获批应用于化疗所致血小板减少症。中国国内亦有相对完备的分级管理流程共识[10]，对rhIL-11和rhTPO的应用时机和剂量均进行了详尽推荐，而TPO-RA如阿伐曲泊帕等虽未获批相应的适应证，但也获得推荐用于rhIL-11和rhTPO应答不佳的情况，因此可选的化疗所致血小板减少症的干预手段较国外更多。目前，中国国内已获得批准的药物均需通过注射给药，在疫情常态化管理的形势下多有不便，从而给临床管理提出了新的挑战。

随着靶向药物和免疫检查点抑制剂等抗肿瘤药物广泛进入临床实践，上述药物在肿瘤的临床治疗中所起的作用日益凸显[11-12]，但是血小板减少症发生率也值得引起关注。对于这些药物相关血小板减少症的管理，目前仍处于探索阶段。针对靶向药物相关血小板减少症的主要管理措施以抗肿瘤药物的停药或减量为主，待血小板计数自行恢复正常。免疫检查点抑制剂所致血小板减少症的发生机制与化疗所致血小板减少症的骨髓抑制不同，前者是免疫性的破坏增加，因此其管理显得更为复杂而富有挑战。此外，在放疗所致血小板减少症管理领域，更是处于相对空白状态。与已经形成共识和指南的化疗所致血小板减少症相比，这些领域的血小板减少症的管理仍有待探索。

3.1 放疗

早在1993年，就已报道放疗导致骨髓抑制和血小板减少，并对这一过程的动态机制进行了详细的阐述[13]，并且分析了相关危险因素[14]。随着对照射靶区、照射强度和放疗分割剂量进行不断地优化，目前已能做到尽量避免放疗对正常器官和组织的影响，但仍有放疗导致血小板减少的报道[15]。目前国外尚无对放疗所致血小板减少症进行干预的尝试[16]，而中国国内虽然偶尔有小样本的研究报道，但大多为小样本研究，证据强度有限。因此，全球均尚未形成放疗相关血液学不良反应的指南和共识。

3.2 靶向治疗

血小板减少是各类靶向药物普遍存在的不良反应，根据药物的靶点不同，发生率为5%～70%。靶向药物的不良反应可分为在靶效应和脱靶效应2类，其中在靶效应为药物作用于其设计的目标靶点后产生的效应，脱靶效应则是与结构近似的其他靶点产生交叉反应的结果。脱靶效应可能通过药物的结构优化而减少，但在靶效应由于与药物的抗肿瘤靶点密切相关，不易从药物设计层面避免，需主动加以干预[17]。部分酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI）的在靶效应还具有直接抑制血小板聚集的作用，影响血小板凝血功能[18]。目前对靶向药物相关血小板减少症的管理以暂停使用靶向药物和下调靶向药物剂量为主，根据血小板自然恢复情况以及是否复发决定恢复治疗时机以及后续靶向治疗的具体剂量，仅有数例患者通过TPO-RA药物阿伐曲泊帕维持靶向治疗强度的尝试[19]。中国国内部分靶向药物相关共识主张使用促血小板生成药物进行辅助治疗[20-21]，但尚未有循证数据支持。

3.3 免疫检查点抑制剂

与化疗药物和放疗直接损伤骨髓以及靶向药物通过各靶点蛋白影响造血功能不同，免疫检查点抑制剂相关血小板减少症是继发的自身免疫反应之一，即继发免疫性血小板减少症，其发生率为2.8%[22]。虽然免疫检查点抑制剂所致免疫性血小板减少症的发生率较低，但是这种继发的免疫性血小板减少症是接受免疫治疗的患者预后不良的危险因素[23]。此外，还有免疫相关性血小板减少症导致死亡的病例报道[24]，一旦发生需要积极干预。

免疫检查点抑制剂所致血小板减少症的管理同样以停药和减量为主，并且参考原发免疫性血小板减少症的标准治疗进行管理[25]，治疗药物包括糖皮质激素、利妥昔单抗、免疫球蛋白和rhTPO及TPO-RA等促血小板生成药物。近年来，TPO-RA成为原发免疫性血小板减少症的推荐治疗手段之一，并且已有免疫检查点抑制剂所致血小板减少症病例管理的报道[26]。该领域亦未见通过控制免疫性血小板减少以及维持血小板计数水平以维持抗肿瘤治疗剂量强度的报道。

4 着眼临床，全面覆盖，进一步提升管理水平

为进一步提升肿瘤治疗相关血小板减少症的临床管理水平，中华医学会肿瘤学分会肿瘤支持康复治疗学组组建专家组，全面详细地对国内外文献进行回顾，综合专家组成员的临床实践经验，形成《肿瘤治疗相关血小板减少症的临床管理专家共识》。该共识内容全面而详实，内容由已形成共识的化疗所致血小板减少症，拓展至各类抗肿瘤治疗手段引起的血小板减少症，弥补了放疗部分的指南和共识空白。共识覆盖风险分级、诊断评估、预防性干预、治疗和随访的全流程，为临床管理提供理论依据和行动指导。在此期待业界同仁积极推广和应用本共识，为肿瘤治疗患者带来更全面、更精准的血小板减少症管理策略，将共识内容落于实处。