宫颈癌骨转移的研究进展

李 岚，代佩灵，吴星娆，张 岚

宫颈癌是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一，位居女性癌症发病及死亡的第6和第8位。宫颈癌骨转移的发生率约为0.8%～23.0%[1]。由于庞大的患者基数，宫颈癌骨转移在临床中并不少见。骨转移一旦发生，预示着患者生活质量的下降及生存期的缩短，这也是治疗的难点。哪些患者容易发生骨转移？如何诊断和治疗？这些问题是临床关注的重点。本文将结合国内外相关报道和研究结果，较全面地介绍宫颈癌骨转移的诊疗现状，并提出在未来具有前景的研究方向，供研究人员参考。

1 宫颈癌骨转移的临床特征

1.1 发生率与发生时间

宫颈癌的骨转移发生率约为0.8%～23.0%，骨转移、肺转移和肝转移位居宫颈癌远处转移的前3位[1-2]。一般ⅣB期宫颈癌患者骨转移的发生率为36.8%，高于肺转移（32.8%）和肝转移（24.0%）[3]。骨转移往往发生在宫颈癌诊断后的1～2年[4-5]，中位发生时间为肿瘤诊断后的16个月（2～204个月）[2]。临床偶见以骨转移为首发症状的宫颈癌病例[6-7]。少数骨转移的诊断时间较晚，可能是由于肿瘤细胞发生了休眠，需要特定刺激才能使其增殖成临床可检测病灶。

1.2 高危因素

低分化癌和特殊病理类型是骨转移发生的主要高危因素[5,8-9]。杨琳琳等[5]研究发现，低分化癌的骨转移发生率为2.58%高于高分化癌的1.08%，转移发生的平均时间为8.6个月短于高分化癌的22.5个月，且多为多发性转移；腺癌发生骨转移率为2.82%，相较于鳞癌的0.72%，提示更易发生转移。由尸体解剖发现，小细胞未分化癌也是骨转移发生的高危因素[8]。FEHM等[10]研究发现，宫颈癌患者骨髓中肿瘤细胞的阳性率与肿瘤T分期及淋巴结受侵相关。有研究人员认为，肿瘤分期越晚越容易发生骨转移[8]，但也有研究显示临床分期与骨转移的发生无相关性，Ⅰ期患者术后短期内也会发生骨转移，因此，早期患者也需警惕骨转移的发生[2]。

1.3 转移方式及分布特点

血行转移和椎静脉丛播散是最常见的肿瘤骨转移途径[11]。此外，宫颈癌的骨转移途径还包括：（1）直接侵犯宫旁到达骨盆；（2）发生淋巴结转移后，由腹主动脉淋巴结引流转移至椎体[8]。宫颈癌最常见的骨转移部位是脊柱（腰椎和胸椎）和骨盆（髂骨、骶骨、髋骨和耻骨），其次为各长骨（肋骨和股骨），最后是颅骨、下颌骨和趾骨等远端骨。杨琳琳等[5]研究发现，脊柱和骨盆的转移率分别为58.33%和72.9%；MAKINO等[4]研究发现，脊柱和骨盆转移分别占全部骨转移的46.7%和42.7%。孤立的四肢及远端骨转移病例十分罕见[6-7,12]。

1.4 临床症状

转移部位持续并进行性加重的骨痛是主要临床症状[5]。癌细胞的增殖膨胀导致骨髓腔内压力增高从而出现骨痛。此外，肿瘤生长时分泌的前列腺素、白细胞介素和内皮素等介质及肿瘤侵犯骨膜、神经和软组织均可导致疼痛[13]。晚期患者可出现活动受限、乏力、消瘦、贫血及低热症状，少数患者无明显症状。

2 宫颈癌骨转移的诊断与鉴别诊断

2.1 诊断

病理学诊断是确诊骨转移的金标准，并适用于单发病灶。建议在计算机断层扫描（computed tomography，CT）或超声引导下采用穿刺针切割或抽取组织，而慎用外科切开活检。此外，全身多发骨破坏灶不推荐病理活检[14]。

由于穿刺活检为有创检查，所以临床上并不常用。对出现局部骨痛、邻近压迫症状、碱性磷酸酶升高和高钙血症等症状的可疑骨转移患者应推荐其进行影像学检查。其中，放射性核素骨扫描（emission computed tomography，ECT）是首选的筛查方法，该方法灵敏度高，可对全身骨组织一次成像，适合用于所有可疑骨转移患者。但其缺点是特异度低，良性病变也可能出现放射性物质聚集，而造成假阳性；X线检查虽快捷且便宜，但对早期骨病灶的检测灵敏度低，易漏诊，因此不作为常规检查；增强CT的灵敏度高，且能显示出骨质破坏程度、转移瘤的血供特点及与周围组织的关系，但其缺点是对骨皮质的早期转移和骨髓质的浸润诊断敏感性较差；磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的灵敏度及特异度均较高，适用于检测伴有神经症状的脊柱转移病灶，诊断灵敏度及特异度分别为98.5%和98.9%[15]，其同样是评价骨转移骨髓浸润的首选工具；正电子发射型计算机断层显像（positron emission tomography-computed tomography，PET/CT）在诊断骨转移的灵敏度和特异度更优，但其缺点是价格昂贵。在临床中常用的方法是对ECT筛查出的可疑部位行CT或MRI检查，同时满足2种影像学的骨转移征象即可做出诊断[1,14]。

2.2 鉴别诊断

宫颈癌骨转移应和盆腔不全性骨折（pelvic insufficiency fracture，PIF）相鉴别。PIF是盆腔肿瘤放疗后的常见并发症，好发于骶骨，累积发生率约为9.5%～45.2%。PIF可导致患者顽固性疼痛和活动受限，其临床症状及影像表现均易与骨转移混淆[16]。MRI是诊断PIF最具特异性和敏感性的方法，表现为弥漫性反应性骨髓随骨折线的改变，T1加权图像呈低信号而T2加权图像呈高信号[17]。在常规MRI基础上增加弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）有助于进一步鉴别PIF与肿瘤骨转移，骨转移瘤由于分子运动受限，造成其DWI图像呈现高信号，因此容易被发现，而PIF的DWI图像则很少出现高信号[18]。

3 宫颈癌骨转移的治疗

治疗宫颈癌骨转移患者的目标是缓解疼痛、恢复功能、提高生活质量、预防骨相关事件（skeletal related events，SREs）及延长生存时间。治疗原则以全身治疗为主，治疗的方法包括以下方面：化疗、靶向及免疫治疗主要参照复发/转移宫颈癌的治疗指南；手术和放疗是有效的局部治疗手段；双磷酸盐可以预防和延缓SREs的发生；止痛及支持治疗可显著提高患者的生活质量。因此应采取多学科综合治疗模式，从而制定个体化治疗方案。

3.1 手术

对全身状况良好、能够耐受手术并预计术后获得更好生活质量及较长无瘤期的患者可实施手术治疗。根治性手术可控制单发病灶，甚至实现治愈。IDA等[12]报道了1例Ⅰb1期宫颈癌术后盆腔放疗后22个月出现股骨单发转移灶，广泛切除转移病灶后无瘤存活16个月；PASRICHA等[19]报道了1例Ⅱb期宫颈癌放疗后9个月出现右腓骨单发溶骨型转移灶，切除骨转移灶后无瘤存活39个月，由此提示在原发灶控制的前提下可积极治疗骨转移病灶。然而，多数外科治疗是姑息性的，目的是局部控制肿瘤、缓解疼痛、维持脊柱稳定和减轻压迫症状。对预计生存期短、多发骨转移及合并多脏器转移的患者应慎用手术治疗。

由于脊柱和骨盆是最常见的骨转移部位，应重视脊柱及骨盆骨转移病灶的治疗。脊柱转移癌的手术治疗方式包括：脊椎肿瘤整块切除及重建术、脊柱单纯椎弓根钉固定术、椎板减压脊髓分离手术及经皮椎体成形术（percutaneous vertebroplasty，PVP）和消融术等微创手术[20]。脊柱肿瘤整块切除术是将包括椎体和椎板在内的整个脊椎切除，其局控率可达80%～100%，但由于该手术难度大，且并发症发生率高，其在临床中并不常用[21]；PVP是目前较多使用的一种椎体转移瘤的微创介入治疗术。该手术通过经皮向椎体内注入骨水泥聚甲基丙烯酸甲酯，以治疗转移病灶引起的疼痛，达到增强椎体稳定性和局部控制肿瘤的作用，其适用于各种溶骨性转移瘤[22]。YANG等[23]的研究发现，将PVP与125I粒子植入联合应用可进一步提高疼痛缓解和疾病控制率。骨盆转移癌的手术治疗方式则要结合转移部位的解剖特点进行。累及髋臼的病灶可出现负重疼痛，应选择病灶刮除骨水泥结合内固定或全髋关节置换；对不涉及力学传导的区域如髂骨翼、耻和坐骨，可选择单独切除、消融或放疗的方式[24]。

3.2 放疗

放疗不仅是宫颈癌原发病灶的主要治疗方式，也是骨转移的有效治疗手段。放疗方式分为体外照射和体内照射。外体外照射是骨转移瘤姑息性放疗的首选方法，能达到缓解疼痛、预防病理性骨折、缓解脊髓压迫症状和促进病理骨折愈合的目的。常规体外照射剂量及分割方式主要包括：（1）30 Gy/10次；（2）20 Gy/5次；（3）8 Gy单次照射。这3种方式的止痛效果及耐受性无显著差异，多在放疗的10～14 d时起效，有效率达85%，但大分割放疗能缩短治疗时间，并降低医疗费用，单次照射后行再程放疗的可能性高[25]。体内照射是指用放射性核素治疗，主要包括89Sr治疗和125I粒子植入。89Sr适用于诊断明确的全身多发骨转移。由于多数患者接受89Sr治疗后会出现较长时间的骨髓抑制，导致全身化疗中断或延期，因此在临床上并不优先推荐。125I粒子植入治疗骨转移瘤有较高的局控率及近乎100%的疼痛缓解率[26]，但由于粒子位置的准确性缺乏有效的控制方法，造成治疗计划的执行可能存在较大误差，此方法主要适用于不适合手术或体外照射以及手术或体外照射后复发的患者。

放疗不仅能有效缓解患者的疼痛，还可以提高肿瘤局控率，为患者带来生存获益。MAKINO等[4]的研究发现，接受序贯或同步放化疗的宫颈癌骨转移患者的总生存期（overall survival，OS）为18个月，明显优于仅接受双磷酸盐姑息治疗患者的2个月（P＜0.05）。多数研究认为，手术联合放疗的效果优于单独手术或放疗的效果[27]。CORRADO等[28]报道了1例Ⅱb期宫颈低分化腺癌左股骨转移病例，实施骨转移病灶切除术后未补充放化疗，该患者术后3个月死亡。MAKINO等[4]的研究中有2例患者接受了骨转移灶的手术治疗，虽未能实现完全切除，但通过补充放化疗使其获得了较长期生存。此外，近年来备受关注的体部立体定向放疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）还表现出对寡转移灶的“治愈”潜能。

SBRT又称立体定向消融放疗（stereotactic ablative radiotherapy，SABR），通过提高单次放疗剂量增加细胞杀伤效应，该方法精度高，且对正常组织损伤小。SBRT治疗脊柱寡转移的局控率为70%～100%，与全脊椎整块切除术的疗效相似[29]。部分单纯骨转移的乳腺癌患者在SBRT治疗后可存活超过10年[30]。SARB-COMET研究发现，对原发病灶稳定且存在1～5个转移病灶（包含骨转移）的实体瘤患者使用SABR联合标准姑息治疗相较于标准姑息治疗可使其中位OS期增加13个月（41个月vs28个月，P＝0.09）[31]，且生存优势随时间的延长愈发明显，SABR治疗组的5年OS率为42.3%，明显高于标准姑息治疗组的17.3%（P＝0.006）[32]。TSENG等[33]研究发现，24 Gy/2次的SBRT剂量及分割方式对既往未接受过放疗的脊柱转移瘤患者安全、有效且局控率高。目前有关SBRT治疗骨转移瘤的研究主要集中在肺癌、乳腺癌和肾癌，尚缺乏宫颈癌的数据。此外，由于宫颈癌患者既往多接受过盆腔及腹膜后的放疗，危及器官的剂量限制可能会影响骨转移病灶的SBRT治疗，尽管SBRT在乳腺等实体瘤的骨转移放疗中显示出良好的局控率以及OS获益，SBRT治疗宫颈癌骨转移瘤的照射剂量、分割方式及临床价值仍需进一步探索。

3.3 化疗、靶向及免疫治疗

全身化疗联合靶向治疗是复发/转移性宫颈癌的主要治疗方法，其中紫杉醇＋顺铂/卡铂＋贝伐珠单抗是首选的治疗方案[34]。魏娜等[6]报道了1例宫颈癌胫骨转移病例，患者首发症状为胫骨转移癌，在接受宫颈癌根治术、术后辅助化疗（紫杉醇＋顺铂）及盆腔放疗后，胫骨病灶消失，由此提示在原发肿瘤规范治疗的前提下，化疗有缓解骨转移病灶的潜能。

贝伐珠单抗是一种血管生成抑制剂，也是首个被证明对转移性及晚期宫颈癌有效的靶向药物。GOG240研究发现，贝伐珠单抗联合化疗相较于单纯化疗可将Ⅳb期、复发/转移性宫颈癌的OS提高3.5个月（16.8个月vs13.3个月，P＝0.007）[35]。MANDERS等[36]分析了13例合并骨转移的Ⅳb期宫颈癌患者资料，发现化疗联合贝伐珠单抗治疗的患者生存时间为32.4～37.5个月，明显长于未接受贝伐珠单抗治疗者的6.7～19.0个月，由此提示贝伐珠单抗可能有助于延长宫颈癌骨转移患者的生存时间。

派姆单抗（pembrolizumab）是首个获批用于晚期宫颈癌治疗的免疫制剂。派姆单抗是一种高选择性和人源化的单克隆抗体，其可阻断程序性死亡因子1（programmed death-1，PD-1）与程序性死亡因子配体-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）和PD-L2的相互作用。WANG等[37]基于小鼠肿瘤骨转移的研究显示，用抗PD-1单抗治疗可以通过抑制破骨细胞生成达到预防骨质破坏并缓解骨痛，且效果持久。在个案报道中也发现抗PD-1治疗对肿瘤骨转移有效[38]。在KEYNOTE-028研究中，派姆单抗对经治的PD-L1阳性晚期宫颈癌表现出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性[39]。KEYNOTE-158研究中，派姆单抗治疗晚期宫颈癌的客观缓解率为12.2%（12/98），其中3例患者获得完全缓解[40]。基于以上研究，美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）宫 颈癌诊疗指南中提出，派姆单抗可用于PD-1阳性、错配修复缺陷（deficient mismatch repair,dMMR）或高度微卫星不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）的复发/转移性宫颈癌二线治疗[34]。在国内，LAN等[41]的研究发现，PD-1单抗联合抗血管生成药物阿帕替尼（apatinib）治疗复发/转移性宫颈癌的客观缓解率可高达55.6%，疾病控制率达82.2%，且其对PD-L1阴性的患者也有效，这为复发/转移性宫颈癌的治疗带来了新方案。然而，需要指出的是，上述临床研究均采用实体瘤的疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1版本评估肿瘤负荷，骨转移灶当存在明确的软组织成分符合可测性定义时方可进行评估，而成骨病灶属于RECIST标准中的不可测量病灶，免疫制剂对不同损伤模式（溶骨型、成骨型和混合型）宫颈癌骨转移的疗效尚缺乏直接证据。希望未来出现有效的骨转移瘤疗效评估标准，增加骨转移患者的研究入组，以便于更好评估免疫制剂对宫颈癌骨转移的疗效。

3.4 骨改良药物

骨改良药物是骨转移患者的重要辅助用药，可与放、化疗联用，帮助患者减轻疼痛，并预防和延缓SREs。骨改良药物主要有双磷酸盐类药物和地诺单抗。双磷酸盐类药物是骨转移的基础用药，其主要机制是抑制破骨细胞的骨重吸收作用，抑制肿瘤细胞的骨侵犯。双磷酸盐的推荐治疗中位时间为9～18个月，但在该药物的应用过程中需监测患者的肾功能，并注意下颌骨坏死等不良反应的发生。地诺单抗是骨吸收抑制剂，可抑制破骨细胞的活化和发展，增加骨密度，用于实体瘤骨转移SREs的预防[42]。TSUBAMOTO等[43]报道了1例Ⅳa期宫颈鳞癌放疗后4个月出现多发骨盆转移的患者，该患者在接受奈达铂化疗联合帕米膦酸钠治疗2个月后疼痛缓解，后续对其进行随访，该患者的无病生存期为89个月。然而，在MAKINO等[4]的研究中并未发现双磷酸盐治疗能改善宫颈癌骨转移患者的生存期，这可能是受限于回顾性研究与病例数目的因素。因此，骨改良药物在宫颈癌骨转移治疗中的确切作用还需进一步的前瞻性研究。

3.5 止痛及其他治疗

疼痛患者应结合癌痛三阶梯治疗指导原则，遵循口服给药、按阶梯给药、按时给药、个体化给药和注意具体细节等5大基本原则，从而合理选择止痛药物和辅助镇痛药物[44]。合理用药可使多数患者的疼痛得到良好控制。此外，肿瘤骨转移患者因疼痛和行动受限等因素还常合并焦虑及抑郁等精神症状，对重度焦虑抑郁患者应使用精神药物治疗。

4 宫颈癌骨转移的预后

宫颈癌骨转移患者的总体预后差，75%的患者在发现骨转移后的1年内死亡。YIN等[3]及MAKINO等[4]的研究显示，单纯骨转移者的中位OS期分别为14.8和14.0个月，明显优于合并骨外其他器官转移者的9.7和5.0个月。多发骨转移（病灶≥3个）患者的1年生存率为21%，明显低于寡转移（病灶＜3个）患者的50%[45]。盆腔骨转移患者的OS好于盆腔外骨转移患者（P＝0.028）[2]。MATSUMIYA等[46]的研究显示，骨外其他器官转移[风险比（hazard ratio，HR）＝6.1，95%可信 区 间（confidence interval，CI）为2.2～16.6]、体力状态评分3～4分（HR＝7.8，95%CI为3.3～18.2）、放化疗病史（HR＝3.3，95%CI为1.4～7.8）、多发骨转移（HR＝1.9，95%CI为1.0～3.5）和无骨转移间隔＜12个月（HR＝2.5，95%CI为1.2～5.3）是影响宫颈癌骨转移患者OS的独立预后因素。

5 小结及展望

宫颈癌骨转移的发生率低、预后差、难以取得病理标本并且肿瘤分子特征不明确。全身治疗联合转移病灶的局部治疗可延长患者的生存期，单纯骨转移及寡转移的患者具有生存优势，少数长期存活患者见于个案报告。近年来，一些治疗技术的进步为骨转移患者带来希望，SBRT在寡转移病灶的治疗中显示出了良好的局控率及OS获益；抗血管生成治疗及免疫治疗在复发/转移性宫颈癌治疗中显现优势；分子标记物检测技术提高了肿瘤精准治疗的匹配率[47]。但仍有诸多方面值得探索，包括如何预测宫颈癌骨转移的高危人群；如何对骨转移病灶进行疗效评价；如何将现有治疗手段优化和联合，如SBRT与抗血管生成靶向药物和免疫治疗的联合应用等，这些都将会是未来研究的方向。