替加环素致血小板减少1例

朱忠华，吴睿

作者单位： 245000 安徽省黄山市人民医院

患者，女，82岁，因1个月前外院行阑尾切除术，后继发切口感染，予换药处理，1周前出现阵发性腹痛，逐渐加重伴肛门少量排气、排便，2017年12月11日，门诊行相关检查后拟“不全肠梗阻、阑尾术后切口感染”收治入院，病程中无高热、畏寒。无呕血黑便，无意识障碍，无咳嗽、咯痰，纳差，尿量偏少，入院后完善相关检查，排除手术禁忌，于12月12日全麻下行剖腹探查+肠粘连松解+脾切除术+十二指肠球部溃疡穿孔修补术+胃造口术+腹腔引流置管术，患者病情危重，术后入住ICU，诊断为消化道溃疡穿孔、脓毒症及脓毒症休克，积极对症处理，机械通气。考虑患者腹腔严重感染，经验性选择美罗培南抗感染治疗。12月13日生化检查结果:CRP 283.30 mg/L，白蛋白23.1 g/L，肌酐142 μmol/L，尿素氮14.9 μmol/L，胱抑素C 2.63 mg/L；血常规结果：白细胞计数14.28×109/L，中性粒细胞百分比94.10%，血红蛋白86.0 g/L，血小板计数154×109/L，降钙素原(PCT)78.5 μg/L。12月15日，患者神志清楚，24 h体温波动在 36.2～37.4 ℃,氧饱和度98%～99%，双肺听诊未及明显干湿啰音，血压、心率正常。血常规：血红蛋白85 g/L，血小板计数124×109/L，白细胞计数10.81×109/L，中性粒细胞百分比81.10%。评估后予拔除气管插管，面罩雾化吸氧，继续予以白蛋白支持，肠外营养，适当利尿减轻水肿。12月18日，患者神志清楚，精神软，体温波动在36.5～36.9 ℃，面罩吸氧下呼吸20～25 次/min，氧饱和度97%～99%，右肺听诊呼吸音清，左肺听诊少许湿啰音，腹软，无肌卫，切口及周围皮肤仍红肿，胃造瘘引流管管周渗出仍多，血常规：白细胞计数24.67×109/L，中性粒细胞百分比92.7%，血小板计数329×109/L，血红蛋白119 g/L，CRP 106.09 mg/L，患者吸氧下呼吸仍促，精神软，腹腔渗液多，且感染指标明显上升，考虑消化道穿孔可能存在屎肠球菌等阳性菌感染可能，加用去甲万古霉素。12月20日，动脉血气提示Ⅰ型呼吸衰竭，复查感染指标升高，再次行气管插管，血常规：白细胞计数24.03×109/L、中性粒细胞百分比92.7%、血小板计数320×109/L、血红蛋白103.09 g/L。12月22日，患者机械通气下呼吸稍促，血氧饱和度尚可，应用美罗培南、去甲万古霉素，炎性指标仍处于较高水平，辅助检查：CRP 126.62 mg/L，血红蛋白88.0 g/L，中性粒细胞百分比86.1%，血小板计数290×109/L，红细胞计数3.08×1012/L，白细胞计数19.05×109/L。12月27日，长期高效广谱抗菌药物使用下仍有发热，感染指标仍高；12月31日，患者高热39.2 ℃，痰培养鲍曼不动杆菌，示多重耐药。停用美罗培南、去甲万古霉素，换用替加环素50 mg静脉滴注，每12小时1次,首剂加倍，1月1日，体温波动37～38.7 ℃，CRP 103.8 mg/L、中性粒细胞百分比89.0%、血红蛋白83.0 g/L，血小板计数285×109/L，白细胞计数17.31×109/L。1月2日，体温36.8～38.4 ℃，PCT 1.92 ng/ml，CRP 110.92 mg/L，中性粒细胞百分比90.90%，血红蛋白87.0 g/L，白细胞计数16.89×109/L，红细胞计数2.9×1012/L，血小板计数214×109/L。1月3日，患者神志清楚，腹软，肠鸣音可及，腹部切口红肿明显，敷料渗液较多，血红蛋白85.0 g/L，白细胞计数13.82×109/L，红细胞计数2.87×1012/L，血小板计数168×109/L。1月4日，CRP 79.09 mg/L，中性粒细胞百分比76.60%，血红蛋白87.0 g/L，白细胞计数10.49×109/L，红细胞计数2.73×1012/L，血小板计数133×109/L。1月5日，患者神志模糊，腹软，感染指标呈下降趋势，血红蛋白85 g/L，白细胞计数8.17×109/L，红细胞计数2.76×1012/L，血小板计数118×109/L。1月6日，患者神志清楚，24 h体温波动在36.3～37 ℃，痰黄黏，量中等，机械通气下呼吸氧饱和度可，循环需血管活性药物维持，血小板计数81×109/L，血红蛋白77 g/L，白细胞计数5.62×109/L，红细胞计数2.61×1012/L，中性粒细胞百分比60%。1月7日，患者无发热，复查感染指标较用药前明显下降，抗感染治疗有效，CRP 83.09 mg/L，血红蛋白77 g/L，白细胞计数4.61×109/L，红细胞计数2.46×1012/L，血小板计数46×109/L，血小板下降明显。考虑与替加环素相关，停用，余治疗不变，1月8日，血小板计数39×109/L。感染有所控制但腹腔渗液持续较多，吻合口难以愈合，家属放弃治疗，1月10日，患者死于重症感染、感染性休克及多器官功能衰竭。

讨 论采用积分推算法[1](Naranjo法)对药物不良反应因果关系进行等级评定，结果为5分，即很可能有关；采用我国《药品不良反应报告和监测管理办法》推荐的不良反应关联性评价标准评定为很可能。作为首个甘氨酰环素类抗菌药物，替加环素具有超广谱抗菌活性，克服或限制细菌外排泵和核糖体保护的耐药机制产生，对多重耐药菌一直保持体外抗菌活性高度敏感[2]。近年来，随着多重耐药菌感染的问题日趋严重，替加环素的临床应用逐渐增多，与此同时，为遏制耐药菌增长的趋势，国家对抗菌药物的管控更加严格，2017年，国家卫生计生委办公厅下发《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理遏制细菌耐药的通知》，要求做好碳青霉烯类抗菌药物及替加环素类等特殊使用级抗菌药物专档管理工作，医疗机构必须从使用指征、用法用量、疗程及联合用药等方面予以规范，该患者术后导致医院获得性肺炎(痰培养示：多重耐药鲍曼不动杆菌)、复杂性腹腔感染，去甲万古联合美罗培南治疗效果不佳，结合药敏换用替加环素，符合规范。替加环素安全性的问题日益受到关注。周峰等[3]报道，替加环素不良反应依据发生率高低依次为胰腺炎、凝血功能障碍(包括血小板减少)、低血糖、肝功能衰竭及皮疹等，由于替加环素多用于多重耐药菌感染的危重症患者，药物导致的不良反应可严重威胁患者的用药安全，临床应当高度重视替加环素的安全性。

因某些药物因素致血液中血小板计数减少(<100×109/L)称之为药源性血小板减少症(drug-induce dthrombocytopenia，DITP)，诊断标准目前仍未统一，为更好地反映临床实践中药物对血小板计数的影响，2002年Gerson等[4]将血小板减少的判定标准定义为血小板计数基线值(开始治疗前血小板计数检测值)≥正常下限(100×109/L)、用药后血小板计数<正常下限的75%，或血小板计数基线值<正常下限(<100×109/L)、用药后血小板计数<基线值的75%。本例患者用药前血小板计数正常，停药后第1天计数为正常下限的39%，较基线下降86.46%。抗感染治疗药物是DITP的常见药物，特别是哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦、利奈唑烷及万古霉素较为多见，随着替加环素在临床用量增多，包括血小板减少在内的对凝血功能的影响也逐渐受到重视。

目前对DITP的发生机制的研究主要有三种观点，(1)药物的骨髓抑制作用，例如氯霉素、甲氨蝶呤等，这类药物会引起造血功能障碍，从而导致血小板和全血细胞减少，其骨髓抑制作用通常与药物剂量相关。张红翠等[5]报道1例超剂量使用替加环素致血小板减少案例，依据动物大剂量给药致骨髓抑制，推测替加环素致血小板减少与骨髓抑制相关，但本例患者单纯血小板减少，笔者认为与骨髓抑制的机制关系不大。(2)药物导致的免疫性血小板减少症，药物或其体内代谢无以抗原或半抗原抗体免疫复合物的形式，或直接刺激机体诱发自身免疫，产生血小板或药物相关性的抗体，通过免疫反应，使血小板直接或间接破损，从而导致血小板减少症。典型药物如肝素导致的血小板减少。(3)非免疫性血小板破坏增加导致血小板减少，是指药物对血小板有直接破坏作用，机制尚不明确，如硫酸鱼精蛋白。大部分学者倾向于抗原抗体介导的体液免疫机制，但对免疫机制的研究现仅局限于证明相关抗原抗体的存在，是单一机制还是多种机制共同作用的结果有待进一步研究，同时，不能忽略感染是引起血小板减少症的常见因素。细菌、病毒感染可直接损伤造血细胞，减少血小板生成，本例患者予以联合抗感染治疗效果不佳21 d后换用替加环素，在替加环素治疗效果确切的情况下发生血小板下降，可进一步排除感染的因素。

导致替加环素发生DITP的易感因素还有待更多的临床报道进一步明确，替加环素导致的血小板减少与患者生命安全密切相关，但在危重症患者的治疗过程中容易被忽略，建议在用药过程中应加强对血常规特别是血小板的监测，注意用法用量和肝肾功能，一旦出现疑似DITP，及时评估风险和调整治疗方案。