临床药师参与一例小剂量甲氨蝶呤致严重骨髓抑制、肝损伤及皮肤损伤治疗的病例分析

刘娟，陈志军

类风湿关节炎（RA）是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫性疾病。甲氨蝶呤作为叶酸还原酶抑制剂，可干扰DNA 合成，可用于治疗多种肿瘤和自身免疫性疾病。根据《2018 年中国类风湿关节炎诊疗指南》推荐，患者一经确诊为RA，应尽早采取改善病情的抗风湿药治疗，推荐首选甲氨蝶呤。在安全性方面，小剂量甲氨蝶呤（≤10 mg/周）的不良反应较少、长期耐受性较好［1］。但甲氨蝶呤属于每周开处方的药物，这就导致部分患者尤其是老年患者出现误服，进而导致甲氨蝶呤中毒。本文报道1 例甲氨蝶呤服药错误致严重骨髓抑制、肝损伤和皮肤损伤的RA 患者，并邀请临床药师参与协助治疗，以期为小剂量甲氨蝶呤中毒后处理提供参考。

1 病例简介

患者，女，64 岁，主因“口唇溃疡1 周，呕吐发热3 d”而入院。患者1 周前出现口唇溃疡，口腔疼痛不适，已经影响进食，且食欲较前下降；患者3 d 前开始出现恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，无喷射样呕吐，无呕血黑便，无腹痛腹泻。患者有发热伴畏寒，最高体温39.1 ℃，遂在当地医院就诊，完善相关检查发现三系减少。为了进一步诊治遂转至湘潭县人民医院急诊科，家属诉患者既往有RA 病史6 年，长期服用甲氨蝶呤片（4 片/周），约1 周前患者自行服用甲氨喋呤片4 片/d。患者既往有冠状动脉粥样硬化、脂肪肝病史，无血液系统疾病史，无肾功能不全病史。入院查体：体温37.2 ℃，脉搏83 次/min，呼吸频率21 次/min，血压 107/57 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。患者营养中等，急性痛苦病容，自动体位。全身多处可见瘀点瘀斑，局部可见抓痕及结痂，唇黏膜苍白，口腔黏膜有溃疡及出血，余无明显异常。血常规检查：白细胞计数0.49×109/L，中性粒细胞绝对值 0.1×109/L，血小板计数3×109/L，血红蛋白77 g/L，红细胞计数2.63×1012/L；降钙素原2.407 μg/L；肝功能指标：白蛋白36.7 g/L，天冬氨酸氨基转移酶87 U/L、丙氨酸氨基转移酶82 U/L；肾功能指标：肌酐74 μmol/L；结缔组织全套：抗环瓜氨酸抗体115.98 RU/ml，类风湿因子72.2 U/ml；肺部CT 检查显示双下肺少许炎症。

患者有甲氨蝶呤错误用药史，且存在血细胞减少、肝损伤、皮肤黏膜损伤并继发感染，考虑为甲氨蝶呤毒性所致。入院后临床科室立即邀请临床药师参与协助治疗，临床药师查阅相关文献后给予会诊意见：（1）建议水化，碳酸氢钠碱化尿液，亚叶酸钙15 mg 静脉注射或肌肉注射，1 次/6 h；呋塞米40 mg，1 次/12 h；此外，给予升白细胞、血小板对症治疗。（2）继续予以美罗培南预防感染，3 d 后评估治疗效果。（3）每24 h 检测甲氨蝶呤血液浓度，直至0.01 μmol/L，监测患者肝肾功能、血常规、血糖，进行血培养。（4）加强口腔、肛门护理，可使用亚叶酸钙15 mg+0.9%氯化钠溶液250 ml 配置溶液，5～10 ml/次，漱口3～5 min，6 次/d。临床科室遵循临床药师会诊意见，立即停用甲氨蝶呤，予以亚叶酸钙解毒，补充叶酸，适当水化、碳酸氢钠碱化尿液以加速甲氨蝶呤排泄；美罗培南抗感染治疗；针对骨髓抑制予以重组人粒细胞刺激因子刺激粒细胞生成，输注去白细胞悬浮红细胞及皮下注射重组人促红素注射液1 万U，1 次/周升红细胞；输注单采血小板和皮下注射重组人血小板注射液1.5 万U，1 次/d 升血小板；泮托拉唑护胃；还原型谷胱甘肽护肝；人免疫球蛋白注射液调节免疫功能；使用亚叶酸钙漱口，制霉菌素及康复新液治疗口腔黏膜损伤；口服枸地氯雷他定胶囊抗组胺、抗炎，外用莫匹罗星软膏和重组人表皮生长因子喷雾抗皮肤感染及促愈合。患者于入院第1、2、4 天检测甲氨蝶呤血液浓度均<0.05 μmol/L，但全血细胞及血红蛋白进一步降低，中性粒细胞最低降至0.02×109/L，血红蛋白降至52 g/L，继续予以升粒细胞、红细胞和血小板对症治疗。入院第4 天，患者再次发热，加用氟康唑后体温逐渐恢复正常。至入院第10 天，患者血细胞计数逐渐恢复正常，复查转氨酶恢复参考范围，口腔黏膜溃烂已结痂，皮肤溃疡面好转。观察数日后，患者病情稳定，予以出院。

2 讨论

甲氨蝶呤作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要通过抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸，导致DNA 的生物合成受到抑制，进而发挥抗代谢作用，并具有很强的抗肿瘤和免疫抑制作用。低剂量甲氨蝶呤每周脉冲式给药能抑制活化的T细胞，且不良反应发生率相对较低。GROVE 等［2］针对2 170 例RA 患者研究发现，甲氨蝶呤是慢作用抗风湿药中患者耐受性最好的药物。但由于甲氨蝶呤是每周脉冲式给药，故患者可能出现药物误服或医源性错误，进而造成药物中毒，甚至危及患者生命，国内外均有此类病例报道［3-5］。甲氨蝶呤毒性取决于体内药物浓度超过阈浓度（0.2 μmol/L）的持续时间，而非体内药物峰浓度。每日给药可导致甲氨蝶呤浓度持续超过阈浓度，对正常细胞产生损伤，特别是快速增殖的细胞，如骨髓细胞、黏膜细胞［6］。小剂量甲氨蝶呤中毒，可在连续每日服药数日后出现，通常最先出现的是口腔黏膜溃疡，但也有病例是骨髓抑制和口腔黏膜溃疡同时出现或骨髓抑制早于口腔黏膜溃疡出现。本病例在服药1 周后首先出现口腔黏膜溃疡，随后出现发热、严重骨髓抑制、消化道损伤、肝损伤、皮肤多处破溃等。

目前，临床缺乏处理RA 患者小剂量甲氨蝶呤致骨髓抑制的建议、指南及标准方法。笔者查阅国内有关小剂量甲氨蝶呤中毒的病例报道，发现小剂量甲氨蝶呤中毒后处理措施大多参考大剂量甲氨蝶呤中毒的解救措施。根据《大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救疗法治疗恶性肿瘤专家共识》［7］，甲氨蝶呤毒性的救治首先应该及时停药，越早停药逆转的可能性越大；合理的甲酰四氢叶酸钙（CF）解救和水化、碱化显得尤为关键。CF 解救的机制：CF 为四氢叶酸类似物，其进入体内后会转变为有活性的亚甲基四氢叶酸和N10-甲烯四氢叶酸。因此，外源性给予CF 可以越过甲氨蝶呤所阻断的二氢叶酸还原为四氢叶酸的生化环节，使正常的DNA 及蛋白质生化反应继续，从而起到解救细胞的作用。常规CF 解救方法：在开始甲氨蝶呤滴注后24～42 h 内或滴注结束后6～18 h，进行首次解救，推荐CF 剂量为12～15 mg/m2，6 h/次，共10～12 次，解救的终点为血浆甲氨蝶呤浓度到达临床安全浓度值以下，即<0.1 μmol/L。水化、碱化有助于加速甲氨蝶呤排泄，水化液体总量推荐每日2 500～3 500 ml/m2，至少于甲氨蝶呤静滴前12 h 开始水化，并持续至甲氨蝶呤静滴结束后24～48 h。碱化尿液建议使用碳酸氢钠注射液，常规剂量是每升水化液体中含5%碳酸氢钠注射液65～80 ml，需持续监测尿液pH 值，直至pH 值升至7～8。甲氨蝶呤及其代谢物在酸性条件下溶解性差，当pH 值≥7 时，甲氨蝶呤及其代谢物的溶解度明显增加［8］。本病例在停药、水化、碱化尿液及对症处理后口唇、皮肤溃疡逐渐愈合、好转，骨髓抑制解除，提示体内甲氨蝶呤清除可。甲氨蝶呤中毒患者常死于严重并发症，如感染、出血等。因此，针对并发症给予积极的支持治疗亦极其重要。对于粒细胞减少患者，应及早予以粒细胞集落刺激因子治疗；对于粒细胞缺乏症伴发热患者，应考虑给予广谱抗菌药物治疗［9］；对于Ⅳ度骨髓抑制患者，必要时输注红细胞、血小板；对于严重皮损患者，积极予以抗组胺、抗炎治疗；对于肝损伤患者，予以护肝治疗；对于消化道黏膜溃疡患者，予以抑酸、护胃、含漱亚叶酸钙等治疗。

本病例患者入院后3 次测得血清甲氨蝶呤浓度均低于0.05 μmol/L，这对评估甲氨蝶呤毒性意义不大。吴东媛等［10］报道，目前CF 开始解救时间国内尚无统一标准，不同病种开始解救时间存在差异，此外还与甲氨蝶呤给药剂量有关。国内CF 停止解救标准一般为甲氨蝶呤血药浓度<0.1 μmol/L，但美国食品和药物管理局（FDA）推荐CF 停止解救标准则为甲氨蝶呤血药浓度<0.05 μmol/L。查阅文献，用药24 h 后检测血清甲氨蝶呤浓度对预测及评估甲氨蝶呤毒性无意义，原因是甲氨蝶呤的消除t1/2为6～8 h，但甲氨蝶呤进入细胞后与7-羟基甲氨蝶呤被代谢为聚谷氨酸衍生物（GluMTX），并在组织中存储很长时间［11］。

3 小 结

甲氨蝶呤每日服用可导致严重毒副作用，目前小剂量甲氨蝶呤中毒后处理措施主要参考大剂量甲氨蝶呤中毒的解救措施，即首先应该及时停药，越早停药逆转的可能性越大；其次，可考虑通过水化、碱化尿液等措施而加速甲氨蝶呤排泄；再者，针对并发症给予积极的支持治疗亦极其重要。临床药师凭借其对药学知识的掌握，能进一步确保患者药物治疗的合理性和有效性，提高治疗的有效率和成功率，故临床药师参与小剂量甲氨蝶呤中毒致严重骨髓抑制、肝脏损伤、皮肤损伤的治疗决策制定具有积极作用。