基于PET影像组学预测非小细胞肺癌大分割放疗近期疗效

蒋益清，庞皓文，石翔翔，张燕，陈跃，林盛*

1.西南医科大学附属医院肿瘤科，四川泸州 646000；2.西南医科大学附属医院核医学科，核医学与分子影像四川省重点实验室，四川泸州 646000；*通讯作者 林盛 lslinsheng@163.com

肺癌居全球癌症发病率首位，是癌症导致死亡的主要原因[1]。大部分非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）确诊时已为不可切除或转移的晚期癌症。大分割放疗（hypofractionated radiotherapy，HFRT）通过1次至数次分割照射，将高剂量准确投照于靶病灶，同时减少对正常组织的放射性损伤，其疗效优于常规放射治疗，成为无法手术患者的标准治疗方案[2]。随着HFRT的广泛应用，其疗效评估及预测成为研究重点。既往研究将PET/CT作为肺癌放疗效果评价和预后判断的重要方法[3-5]，PET基本参数包括标准化摄取值（standardized uptake value，SUV）及肿瘤代谢体积（metabolic tumour volume，MTV）等，具有预测疗效的作用[6-8]。

近年来，因影像组学可提取医学图像中隐藏的深层次特征信息，在肿瘤诊断、分期、疗效及不良反应评估、预测分析等方面均具有巨大潜力，受到越来越多的关注[9]。本研究基于治疗前PET图像获得的基本参数及影像组学数据建立近期疗效预测模型，探讨其对NSCLC患者HFRT疗效的预测价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入2015年3月—2019年6月于西南医科大学附属医院肿瘤科收治的30例因无法手术或术后复发的晚期NSCLC患者。纳入标准：①经皮肺穿刺或支气管镜确诊为NSCLC；②行HFRT；③放疗前1个月内行PET/CT检查；④治疗后6个月内至少复查1次PET/CT。排除标准：①无法完成放疗计划者；②其他部位原发肿瘤患者；③病理诊断结果不明确的患者。最终纳入30例晚期NSCLC患者，年龄43～77岁，中位年龄55.5岁。本研究经我院伦理委员会批准（KY2019276），所有患者及家属均签署知情同意书。

1.2 治疗方案 本研究治疗方案包括立体定向体部放疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）或插植2种HFRT联合纳武单抗免疫治疗或联合培美曲塞+卡铂（或顺铂）、顺铂+紫衫醇、吉西他滨+顺铂等化疗方案。31枚病灶行HFRT，其中19枚病灶采用插植放疗，放疗计划参考既往研究（30 Gy/1F）[10]；其他病灶均采用SBRT，放疗计划为23～50 Gy/3～5F。以靶病灶治疗前及治疗后SUVmax变化率评估局部病灶疗效[11]。

1.3 仪器与方法 采用PET/CT仪（Philips Gemini TF/16），检查前患者禁食6 h，空腹血糖＜11.0 mmol/L，静脉注射18F-FDG 0.15 mCi/kg。安静休息1 h后行16排螺旋CT扫描。扫描完成后立即行同机PET图像采集，采集时间为70 s/床位。采集完成后采用有序子集最大期望值法（ordered subsets expectation maximization，OSEM）进行图像重建处理，获得PET三维图像。插植放疗：通过Oncentra 4.3 计划系统（Elekta Brachytherapy，Veenendaal）勾画靶区并制订放疗计划后，根据GTV位置植入插植针后放置192Ir放射源（mHDR，Elekta）并按计划实施放疗。SBRT：放疗前将图像导入飞利浦Pinnacle 9.10计划系统进行靶区勾画并制订放疗计划。应用Precise医用直线加速器（Elekta）按计划进行放疗。

1.4 图像采集与分割 将PET/CT扫描图像传至飞利浦Pinnacle 9.10计划系统。融合后以SUV2.5为阈值在PET图像上勾画感兴趣区（ROI）[12]。由1名有3年以上胸部影像诊断经验的主治医师对病灶进行分割后，再由另一名有10年胸部影像诊断经验的放射科副主任医师确认，以保证肿块勾画一致。

1.5 预测模型建立 将治疗前ROI的PET基本参数，包括最大标准化摄取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）、平均标准化摄取值（mean standardized uptake value，SUVmean）、代谢肿瘤体积（metabolic tumor volume，MTV）、最大径（maximum diameter，Dmax）与SUVmax变化率进行相关性分析，建立基于PET基本参数近期疗效线性预测模型1。将治疗前勾画好ROI的PET 图像导入3Dslicer 软件（version 4.10.2，http://PyRadiomics.readthedocs.io/en/latest/）。对每个ROI均提取影像组学特征，包括一阶特征、形状特征、纹理特征以及小波滤波后的特征。其中纹理特征包含灰度共生矩阵（gray level co-occurrence matrix，GLCM）、灰度游程矩阵（gray-level run-length matrix，GLRLM）、灰度区域大小矩阵（gray level size zone matrix，GLSZLM）、灰度相关矩阵（gray level dependence matrix，GLDM）、灰度邻域差矩阵（neighbourhood gray-tone difference matrix，NGTDM）。再用LASSO法进行特征降维，选择鉴别效能最高的特征建立预测模型2。最后将筛选出的基本参数与影像组学特征结合，建立多元线性预测模型3。

1.6 统计学方法 采用SPSS 17.0和R 3.6.3软件，采用Shapiro-Wilks检验确定参数正态性，并与SUVmax变化率进行相关性分析。LASSO回归剔除冗余特征，多元线性回归建立预测模型。将SUVmax变化率实际值和模型预测值制作折线图，比较模型的预测准确性。P＜0.05表示有统计学意义。

2 结果

2.1 基于PET 一般参数预测模型 SUVmean 与SUVmax变化率的相关性（r=0.613，P＜0.001）大于其与SUVmax的相关性（r=0.499，P=0.004）；Dmax及MTV与SUVmax变化率均无相关性（r=0.085，P=0.648；r=0.116，P=0.535）。将SUVmean与SUVmax纳入关于SUVmax变化率的线性回归模型1：目标病灶SUVmax变化率=-67.037+26.319×SUVmean-2.661×SUVmax，该模型的决定系数＜0.5（R2=0.25，P=0.02）。

2.2 基于PET影像组学预测模型 共提取851项放射学特征，通过LASSO回归将高通量放射学特征降低到5项（图1），建立预测模型2：目标病灶SUVmax变化率 =199.91-313.85×Wavelet-LHL_GLRLM_ShortRun LowGrayLevelEmphasis-0.01×Wavelet-LHL_NGTDM_Busyness+1758.00×Wavelet-HLH_Firstorder_Mean-77.63×Wavelet-LLL_GLCM_Idmn-0.49×Wavelet-LLL _Firstorder_MeanAbsoluteDeviation。模型2的决定系数＞0.7（R2=0.74，P＜0.001）。

图1 LASSO回归影像组学特征筛选。A为LASSO模型中调节参数（lambda，λ）的选择，在lambda.min处中选择获得5项具有显著预测价值的特征；B为851项影像组学特征的系数图

2.3 PET一般参数与影像组学特征结合建立预测模型 将有相关性的一般参数SUVmean及SUVmax和影像组学特征组合建立多元线性回归模型3：目标病灶SUVmax变化率=110.924886+4.884493×SUVmean-1.463259×SUVmax-295.621221×Wavelet-LHL_ GLRLM_ShortRunLowGrayLevelEmphasis-0.013171×Wavelet-LHL_NGTDM_Busyness+1735.917985×Wavelet-HLH_ Firstorder_Mean-4.160600×Wavelet-LLL_GLCM_Idmn+0.095082×Wavelet-LLL_Firstorder_Mean Absolute Deviation，模型3的决定系数仍为R2=0.74（P＜0.001）。预测模型的决定系数R2在加入PET一般参数后并未得到改善。模型2相较于模型3应用更少的参数建模，但2组模型预测值几乎完全重合，且与SUVmax变化率实际值最接近。因此，基于PET影像组学的模型2为最优模型（图2）。

图2 SUVmax变化率实际值与3个模型预测值比较。模型1、2、3分别为基本参数模型影像组学模型、基本参数+影像组学模型

3 讨论

手术切除是早期NSCLC 的首选治疗方法[13]，然而年龄、共患病等因素导致部分患者无法接受手术[14]。SBRT 作为一种HFRT模式，可对肿瘤进行精准定位照射，同时尽量保护周围正常组织和器官，是无法手术或复发肺癌患者的首选放疗方式[15-17]。但肿瘤异质性、个体差异性及放射敏感性使不同患者的治疗效果存在差异。因此，治疗前对患者进行疗效预测不但有助于后续治疗方案调整，还可提高预后。TNM 分期无法反映肿瘤内部异质性，限制了其在放化疗效果预测中的应用[18]。依据肿瘤表型及基因表达预测患者预后为有创穿刺，且病理切片也无法反映整体肿瘤基因表达状态。因此，对于无创伤且精确反映肿瘤整体特征与近期疗效预测模型的研究具有重要意义。18F-FDG 摄取值与肿瘤细胞增殖活性、存活肿瘤细胞数及肿瘤微环境等有关[19-20]。尽管有研究指出PET一般参数SUV 及MTV 具有预测作用，但均未建立疗效预测模型[6-8]。

目前基于影像组学在NSCLC 进行HFRT 后疗效预测的相关研究较少。本研究结果显示，基于影像组学特征建立的预测模型优于PET 一般参数。肿瘤代谢一般参数SUVmax 和SUVmean 与疗效呈弱相关，且基于PET 一般参数建立的模型预测性能欠佳，其原因为：①SUVmax值为单点最大值，忽略了肿瘤整体而无法评估肿瘤总体代谢情况；②SUVmean 根据圈定的ROI 计算得出，仅反映肿瘤的平均代谢水平，无法反映肿瘤代谢分布情况。因此两者均不能完整表现肿瘤内部特征。影像组学通过定量图像处理技术获取数据，可更好地反映肿瘤内部特征及异质性，为疗效预测提供更加准确的参考价值[21-22]。

采用LASSO 方法剔除冗余影像组学特征后获得2 项一阶特征和3 项纹理特征。一阶特征用于描述肿瘤图像ROI 中灰度值分布；3 项纹理特征分别为GLCM、GLRLM 及NGTDM。GLCM表示相隔距离为确定值的2个像素之间的灰度关系。GLRLM 主要反映纹理粗糙程度及方向性，用于描述相同像素灰度级在指定方向上连续出现的长度；NGTDM表示某点灰度值与距其一定距离的邻域内平均灰度值之间的差值。本研究筛选出的特征均经小波滤波获得，这可能是因为小波滤波将原始图像划分为经高通函数H、低通函数L 在三维中的各个方向的组合后再进行特征提取，从而能够更深层次地挖掘图像信息。这些图像灰度信息可定量化分析肿瘤异质性，从而进行分子层面的定量研究，能有效预测患者的近期疗效[23]。本研究结果显示，基于 PET影像组学特征建模对NSCLC 经HFRT 治疗后有一定的预测价值。与既往研究不同，本研究为基于SUVmax 变化率的线性模型，较二分类的逻辑回归得到的2种预测结果能够更详细地表现患者的治疗效果。

本研究的局限性：①样本量比较少，仅建立了训练集，未对模型进行外部验证；②仅预测了近期疗效。后期将继续对患者进行随访，探讨其对远期疗效的预测能力。