血清白介素-2水平表达与卒中后抑郁相关性的Meta分析

杨 洋，田蕊萍，张利侠，关佳灏（.西安医学院，西安70068；.陕西省人民医院检验科，西安70068）

卒中后抑郁（post-stroke depression,PSD）是卒中发生后一种常见的精神疾病，主要表现为抑郁、睡眠障碍、兴趣下降及无价值感，甚至有自杀倾向，占所有卒中患者的三分之一[1]。研究显示，PSD 可显著影响卒中患者神经功能的恢复，降低其生活质量，增加死亡率[2]。研究人员一直在探索PSD 复杂的发病机制，SPALLETTA 等[3]提出“PSD 细胞因子假说”，认为细胞因子不仅在机体免疫调节系统中发挥作用，还在神经系统中神经递质的合成、分泌、发挥生理作用等多方面扮演重要角色，从而将细胞因子与PSD的发病机制联系起来[4-6]。近年来随着研究的深入，许多学者认为细胞因子血清IL-2（serum interleukin-2,sIL-2）与PSD 之间存在一定相关性，但对于其中联系及临床价值看法不一[6,12-19]，因此本研究旨在对现有的文献进行综合评价，以评估sIL-2 与PSD的发病及抑郁程度的关系，为卒中后抑郁病因学研究提供医学证据。

1 材料与方法

1.1 资料来源

1.1.1 文献来源：计算机检索中国生物医学文献（CBM），CNKI，WANFANG，PubMed，Embase等数据库，筛选有关sIL-2 与PSD 关系的病例对照研究，检索时间均从建库至2020年3月，无语种限制。将综述、信件、病例报告及评论类型的文章进行排除。

1.1.2 纳入与排除标准：纳入标准：①研究类型：病例对照研究；②研究对象：病例组为PSD患者:卒中诊断需符合1995年全国第四届脑血管病学会议上脑梗死的诊断标准[7]，并经头颅CT 和（或）MRI 证实；抑郁诊断符合《中国精神障碍分类与诊断标准》（第三版）（CCMD-3）[8]或国际疾病分类第10版 (ICD-10)[9]的诊断标准，并应用汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)[10]进行测评，并分为轻度、中度和重度抑郁；对照组为同期脑梗死患者；③结局指标：PSD组及脑梗死组患者入院次日、入院7天时及入院1月时的sIL-2；汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分。

排除标准：①文献综述、个案报道及会议摘要等研究；②重复发表或数据提取不完整的研究；③脑梗死发生前有明确抑郁病史或入组前口服抗抑郁药物治疗者；④重度神经功能缺损或出现明显意识功能障碍者；⑤严重炎症、感染性疾病者；⑥自身免疫系统性疾病或目前使用免疫抑制剂进行治疗者。

1.2 方法

1.2.1 检索方法：主要中文检索词：“血清白介素-2”“白介素-2”、“卒中后抑郁”、“中风后抑郁”；英文检索词：“Serum interleukin-2”，“Interleukin-2”“IL-2”，“post-stroke depressive”，“post-stroke depression”，“PSD”。由2位研究人员根据文献的纳入与排除标准独立筛选文献、提取相应信息并进行文献质量评价，交叉检查数据是否一致，如遇分歧则经讨论解决或交于第三方裁定。对于每项研究进行主要内容提取，包括：第一作者、发表年份、年龄、性别比、样本量、sIL-2的获取时间和方法以及文献的质量评分。

1.2.2 文献质量评价：初步检索相关文献共572篇，阅读题目后排除重复文献24篇，进行阅读摘要后排除无关文献465篇，排除综述、会议报告相关文献37篇，剩余46篇中阅读全文后对于不符合纳入及排除标准的文献进行剔除，共33篇，排除数据提取不完整的文献4篇，最终纳入9篇文献[6,12-19]。9篇文献包括898例患者，其中PSD组453例，脑梗死组445例，对符合纳入及排除标准的文献采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）[11]进行质量评价，分别从“研究对象的选择、病例和对照的可比性、暴露因素的确定”3 部分进行评分，总分为9分，分数越高表示文献的质量越好，见表1。

表1 纳入研究文献的基本特征质量评价结果

1.3 统计学分析 纳入研究的结果使用Review Manager 软件5.3版本进行，连续变量以标准化均数差（Standardized mean difference，SMD）作为效应指标，区间估计采用95%置信区间（confidence interval，CI），P＜0.05为差异具有统计学意义。各文献间统计学异质性分析采用I2检验，对于文献间异质性较小（I2≤50%且P≥0.10）的采用固定效应模型；文献间存在显著异质性（I2＞50%且P＜0.10）的则采用随机效应模型，必要时行亚组分析或敏感性分析来探索异质性来源及评估结果的稳定性。

2 结果

2.1 PSD组与脑梗死组不同病程中sIL-2的比较

2.1.1 入院次日：入院次日 4篇文献[6,12,14,18]报道了PSD组与脑梗死组患者入院次日的sIL-2，各文献间存在统计学异质性（P＜0.000 01，I2=99%），采用随机效应模型；分析结果显示，PSD组患者在入院次日的sIL-2 与对照组比较，差异无统计学意义[SMD=2.82，95%CI（-0.12,5.77），P=0.06]；按对照组的不同时期分为两个亚组，其中1篇文献[6]报道了PSD组与脑梗死组恢复期组的sIL-2，Meta分析结果显示，PSD组的sIL-2 高于脑梗死急性期组，差异有统计学意义[SMD=4.39，95%CI（3.38,5.41），P＜0.000 01]；有3篇文献[12,14,18]报道了PSD组与脑梗死组急性期组的sIL-2，Meta分析结果显示，PSD组的sIL-2 与脑梗死急性期组相比较，差异无统计学意义[SMD=2.31，95%CI（-1.20,5.82），P=0.20]，见图1。

图1 PSD组与脑梗死组入院次日血清IL-2 比较的森林图

2.1.2 入院7天：3篇文献[13,15-16]报道了PSD组与脑梗死组患者入院7天时的sIL-2,各文献间存在统计学异质性（P＜0.000 01，I2=94%），采用随机效应模型；分析结果显示，PSD组患者在入院7天时的sIL-2 与对照组比较，差异无统计学意义[SMD=-0.52，95%CI（-1.58,0.54），P=0.34]；按对照组的不同时期分为两个亚组，其中2篇文献[13,15]报道了PSD组与脑梗死恢复期组的sIL-2，Meta分析结果显示，PSD组的sIL-2 与脑梗死恢复期组相比较，差异无统计学意义[SMD=0.05，95%CI（-0.26,0.35），P=0.77]；有1篇文献[16]报道了PSD组与脑梗死组急性期组的sIL-2，Meta分析结果显示，PSD组的sIL-2 低于脑梗死急性期组，差异有统计学意义[SMD=-1.68，95%CI（-2.19,-1.16），P＜0.000 01]，见图2。

图2 PSD组与脑梗死组入院7天后血清IL-2 比较的森林图

2.1.3 入院1月：4篇文献[13,15,17,19]报道了PSD组与脑梗死组患者入院1月时的sIL-2，各文献间存在统计学异质性（P＜0.000 01，I2=97%），采用随机效应模型；Meta分析结果显示，PSD组患者在入院1月时的sIL-2 高于对照组，差异有统计学意义[SMD=2.82，95%CI（0.99,4.66），P=0.003]，见图3。

2.2 PSD抑郁严重程度与sIL-2的关系

2.2.1 轻、中度PSD患者sIL-2的比较：5篇文献[12-15,18]报道了轻度及中度PSD患者的sIL-2，各文献间存在统计学异质性（P=0.000 5，I2=80%），采用随机效应模型；Meta分析结果显示，中度抑郁组的sIL-2 高于轻度抑郁组，差异有统计学意义[SMD=1.06，95%CI（0.35,1.76），P=0.003]，见图4。

图3 PSD组与脑梗死组入院1月后血清IL-2 比较的森林图

图4 轻度PSD组与中度PSD组血清IL-2 比较的森林图

2.2.2 中、重度PSD患者sIL-2的比较：5篇文献[12-15,18]报道了中度及重度PSD患者的sIL-2，各文献间存在统计学异质性（P=0.000 7，I2=79%），采用随机效应模型；Meta分析结果显示，重度抑郁组的sIL-2 高于中度抑郁组，差异有统计学意义[SMD=0.90，95%CI（0.19,1.60），P=0.01]，见图5。

图5 中度PSD组与重度PSD组血清IL-2 比较的森林图

2.3 发表偏倚：由于纳入的研究不足10 项，尚未评估发表偏倚，有可能存在发表偏倚风险。

3 讨论

PSD是脑梗死后以抑郁情感障碍表现为主的疾病，不仅影响脑梗死患者的生活质量,而且一定程度上影响患者的肢体功能恢复,增加病死率,及时正确的治疗可显著改善原发疾病的转归及预后[20-21]。本研究结果提示，sIL-2 与PSD的发病有关，且随着PSD 病情严重程度的加重呈现明显的升高趋势。

神经-内分泌-免疫系统三者之间相互联系，对于机体内环境的稳定共同发挥作用，其中中枢神经系统与免疫系统的双向调控联络网，将免疫细胞与人体在生理、行为、情感和认知等方面的表现联系起来[22]。脑梗死发生时可对机体产生应激事件，造成患者躯体障碍及社会能力的丧失，并可能进一步激活下丘脑-垂体-肾上腺轴从而导致抑郁的发生；细胞因子在神经-内分泌-免疫系统之间发挥重要作用，通过改变大脑皮质激素受体功能，导致下丘脑对于皮质激素升高的敏感性丧失,从而整个负反馈的功能严重受损，最终高度激活的下丘脑-垂体-肾上腺轴引起了抑郁状态[4,18,23]。IL-2是具有多向调节功能的细胞因子，在免疫和炎症的发生和维持中起着十分重要的作用，在缺血性脑损伤时，其可通过刺激内源性受体拮抗剂的产生而实现神经保护作用[24]。多项研究表明[6,13-15,17-19]，PSD患者的sIL-2表达水平明显升高，提示sIL-2 作为联络网中的神经递质，可能在PSD的发病机制中发挥着重要的作用。与此同时，也有部分学者对PSD 后sIL-2水平的变化提出了不同的观点，YAMAZAKI K等[25]认为，当急性脑梗死发生时，机体处于应激状态，体内免疫稳定性遭到破坏，辅助性T细胞过多的转化为Th2 细胞，导致机体现有的Th1 细胞及其分泌的细胞因子 IL-2 减少，机体内环境发生变化。DHABHAR 等[26]认为以抑郁情绪作为机体的持续应激源，通过“糖皮质激素级联假说”机制可造成海马功能受损,导致下丘脑-垂体-肾上腺轴功能亢进，免疫反应可受到活性亢进的抑制，从而导致IL-2 合成减少。张乾坤等[16]的研究也得出了类似的结论。

本研究结果显示，PSD组患者在入院次日的sIL-2 与对照组比较，差异无统计学意义。亚组分析显示，PSD组sIL-2 高于脑梗死恢复期组，而与脑梗死急性期比较无差异。分析原因可能是由于脑梗死急性期血清炎性因子在发病24 h 开始升高，3 天左右达到高峰，随后开始逐渐下降，且既往多项研究结果表明PSD 伴有单核巨噬细胞或淋巴细胞的激活[6,13-14,18]，从而使PSD患者的sIL-2表达水平升高所致。PSD组患者在入院7天时的sIL-2 与对照组比较，差异无统计学意义。亚组分析显示，PSD组sIL-2 低于脑梗死急性期组，而与脑梗死恢复期组无差异。入组PSD患者sIL-2水平降低可能是由于卒中早期持续的应激及抑郁情绪共同作用的结果，在一定程度上反映了患者免疫功能的恶化。上述结果提示脑梗死早期检测sIL-2水平可能对监测PSD 发生的意义不大。但由于上述研究纳入的文献较少，这一结论还有待于进一步证实。本研究结果显示，PSD组患者在入院1月时的sIL-2 明显高于脑梗死组，与既往研究[13,15,17,19]结果一致，提示sIL-2 可能在PSD的发病机制中占有重要地位。本研究结果显示随着PSD患者抑郁病情程度逐渐加重，sIL-2呈明显升高趋势。郭敏等[5-6]人的研究发现，不同严重程度的PSD患者体内细胞因子的表达水平存在显著性差异，这可能是由于重度PSD 导致体内免疫系统被激活进而产生炎性反应，而轻度及中度PSD的免疫系统可能处于被抑制的状态。史福平等人[27]的研究则认为，细胞因子表达水平随着PSD患者病情严重程度的增加而明显升高，这与本研究结果一致。

本研究严格按照纳入及排除标准尽可能检索国内外相关文献进行筛选，但仍存在以下局限：①纳入的文献数量较少，证据尚不充足；②结果显示文献间存在统计学异质性，可能影响Meta分析的可靠性，其中基础的治疗、检测方法及检测时间等均会导致结果存在明显异质性。

现有文献证据表明，血清IL-2水平与PSD的发病及抑郁严重程度存在一定相关性。提示临床工作中对于sIL-2水平明显升高的脑卒中患者可能需要采取相应的治疗措施，防止PSD的发生或抑郁病情的加重，促进神经功能的恢复从而提高患者的生存质量。但由于受纳入文献质量及数量的限制，结论还有待于更多设计良好的前瞻性研究来进行验证。