洛铂、雷替曲塞在进展期胃癌术后患者腹腔热灌注化疗中的安全性对比观察

姜瑞涛，王玉彬，王贵军

1 锦州医科大学研究生院，辽宁锦州121000；2 锦州医科大学附属第一医院

研究［1］报道，我国胃癌患者死亡率居于各类恶性肿瘤的第2 位，严重威胁着人类的健康。多数早期胃癌患者无明显症状，大部分发现时已经处于进展期［2］，并且15%～50%进展期患者首次确诊时即存在腹膜转移情况，外科手术切除瘤体并辅助放化疗为其现阶段主要治疗方案，但仍有35%～50%患者术后以腹膜癌方式复发。腹腔热灌注化疗作为一种新的辅助治疗手段，通过将化疗药物稀释后加热并维持在固定温度，然后灌注于腹腔内，可用于进展期胃癌术后复发的腹膜癌的治疗［3］。洛铂作为第三代铂类抗癌药物之一，具有广谱抗肿瘤作用。雷替曲塞作为一种抑制胸苷酸合成酶的化疗药也具有较好的抗肿瘤效果。本研究对比观察了洛铂、雷替曲塞在进展期胃癌术后患者腹腔热灌注化疗中的安全性，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取 2020 年 3 月—2020 年 9 月于锦州医科大学附属第一医院普外科胃病区胃癌切除术后行腹腔热灌注化疗的进展期胃癌患者60例，男46 例、女 14 例。纳入标准：①年龄 20～75 岁；②术前检查及术后病理均诊断为进展期胃癌并行手术治疗；③术前未进行任何放化疗、手术、生物治疗；④术前未发现手术禁忌症；⑤均为同一团队行手术操作及后续治疗；⑥全过程配合治疗，并且临床资料完整；⑦已签署手术及本研究相关知情同意书。排除标准：①年龄＞75 或＜20 岁；②术前检查发现远处器官多处转移或腹膜后淋巴结转移；③术前行胃癌相关治疗；④化疗药物过敏者；⑤心、肝、肾等脏器功能严重障碍者或者血液系统疾病、免疫系统疾病者，不能耐受手术及热灌注治疗；⑥妊娠或哺乳期妇女。

通过随机数字表法将60 例患者分为A、B 组，A组患者术后以洛铂行腹腔热灌注化疗，B 组患者术后以雷替曲塞行腹腔热灌注化疗。A 组患者32 例，男 26 例、女 6 例，年龄（62.81 ± 8.97）岁，高分化 2例、中分化 15 例、低分化 13 例、黏液腺癌 2 例，TNM分期ⅡA 期 4 例、ⅡB 期 5 例、ⅢA 期 11 例、ⅢB 期 8例、ⅢC 期 4 例，远端胃切除 25 例、近端胃切除 1 例、全胃切除 6 例。B 组患者 28 例，男 20 例、女 8 例，年龄（63.36 ± 9.12）岁，高分化 1 例、中分化12 例、低分化 13 例、印戒细胞癌 1 例、黏液腺癌 1 例，TNM 分期ⅡA 期 4 例、ⅡB 期 1 例、ⅢA 期 8 例、ⅢB 期 7 例、ⅢC期8例，远端胃切除24例、近端胃切除1例、全胃切除2例、姑息治疗1例。两组患者年龄、性别、分化程度、TNM 分期、手术方式等资料具有可比性（P均＞0.05）。

1.2 洛铂、雷替曲塞腹腔热灌注治疗方法 两组患者手术结束时在其肝脏膈面、脾窝及盆腔两侧各置一根有多个侧孔的引流管，分别于右下腹、左下腹、右上腹及左上腹壁引出并固定。A 组：①手术结束时，患者腹腔内灌注含洛铂（50 mg/m2）的生理盐水3 000 mL，灌注温度维持在43 ℃，灌注速度为400 mL/min，灌注时间为60 min；②术后第2 天进行第2 次洛铂腹腔热灌注化疗。B 组：①手术结束时，患者腹腔内灌注含雷替曲塞（3 mg/m2）的生理盐水3 000 mL，灌注温度维持在43 ℃，灌注速度为400 mL/min，灌注时间为60 min；②术后第2 天进行第2次雷替曲塞腹腔热灌注化疗。

1.3 安全性评价指标 术前、第1 次腹腔热灌注化疗后、第2 次腹腔热灌注化疗后分别抽取患者血液标本，送医院检验科检测安全性评价指标：血常规指标［白细胞（WBC）、红细胞（RBC）、血红蛋白（HB）、血小板（PLT）］、白蛋白及离子［白蛋白（ALB）、Na+、K+、Ca2+］、肝肾功能指标［丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）］，并记录两组患者术后恶心呕吐、心率失常、肺部感染等并发症发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS26.0 统计软件。计量资料以表示，比较用t检验；计数资料比较用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者不同时间点血常规指标比较 两组患者不同时间点血常规指标比较见表1。由表1可知，两组患者术前、第1次腹腔热灌注化疗后、第2次腹腔热灌注化疗后血常规指标均无统计学差异（P均＞0.05）。

表1 两组患者不同时间点血常规指标比较（）

表1 两组患者不同时间点血常规指标比较（）

组别A组术前第1次腹腔热灌注化疗后第2次腹腔热灌注化疗后B组术前第1次腹腔热灌注化疗后第2次腹腔热灌注化疗后WBC（109/L）RBC（1012/L）HB（g/L）PLT（109/L）6.60±2.08 11.30±2.43 7.47±2.75 3.87±0.54 3.64±0.51 3.58±0.60 117.79±22.64 107.33±22.65 101.66±22.81 261.65±88.80 231.28±80.31 208.85±66.26 7.33±2.90 12.04±3.56 8.04±2.82 3.92±0.72 3.60±0.58 3.45±0.54 114.58±28.37 104.69±22.34 130.39±23.02 268.83±88.79 231.24±70.61 216.11±73.27

2.2 两组患者不同时间点白蛋白及离子比较 两组患者不同时间点白蛋白及离子比较见表2。由表2可知，两组患者术前、第1次腹腔热灌注化疗后、第2次腹腔热灌注化疗后白蛋白及离子均无统计学差异（P均＞0.05）。

表2 两组患者不同时间点白蛋白及离子比较（）

表2 两组患者不同时间点白蛋白及离子比较（）

组别A组术前第1次腹腔热灌注化疗后第2次腹腔热灌注化疗后B组术前第1次腹腔热灌注化疗后第2次腹腔热灌注化疗后ALB（g/L）Na+（mmol/L）K+（mmol/L）Ca2+（mmol/L）38.47±3.92 34.18±3.66 35.53±5.38 139.16±3.01 136.47±2.23 137.66±3.76 4.06±0.37 3.87±0.71 3.95±0.33 2.20±0.13 2.08±0.18 2.07±0.28 37.82±3.98 33.44±4.02 34.47±4.11 139.54±2.63 136.86±2.61 137.25±1.96 4.06±0.39 4.02±0.44 3.92±0.41 2.15±0.12 2.05±0.13 2.01±0.22

2.3 两组患者不同时间点肝肾功能指标比较 两组患者不同时间点肝肾功能指标比较见表3。由表3 可知，B 组患者第1 次腹腔热灌注化疗后AST 水平高于A 组（P＜0.05），其余时间点两组肝肾功能指标无统计学差异（P均＞0.05）。

2.4 两组患者术后并发症情况比较 A 组患者术后发生恶心呕吐6例、心率失常2例、肺部感染3例、发热 3 例、出血 2 例、胃瘫 3 例、腹痛 4 例、肠梗阻 2例、吻合口瘘1例，B 组患者术后发生恶心呕吐8例、心率失常7例、肺部感染2例、发热7例、出血1例、胃瘫 2 例、腹痛 10 例、肠梗阻 1 例、吻合口瘘 0 例，B 组心率失常、腹痛发生率高于A组（P均＜0.05）。

3 讨论

据相关文献［4］报道，我国进展期胃癌患者约占胃癌总数的80%，外科手术辅助放化疗虽可以降低胃癌患者死亡率，但对于肿瘤细胞脱落并种植于腹膜或脏器浆膜上形成的腹膜癌来说，其治疗效果欠佳。腹腔热灌注化疗这一新兴技术在不增加相关并发症的同时，可以清除腹腔内残留的癌细胞和种植转移的病灶，延长患者术后的生存期。并且在手术切除肿瘤组织后立即行腹腔热灌注化疗，可以减少术后腹腔内黏连等并发症对热灌注化疗的影响，使化疗药物在腹腔内得以均匀分布，从而最大程度减少术后的肿瘤负荷。

表3 两组患者不同时间点肝肾功能指标比较（）

表3 两组患者不同时间点肝肾功能指标比较（）

注：与A组同一时间点相比，*P＜0.05。

组别A组术前第1次腹腔热灌注化疗后第2次腹腔热灌注化疗后B组术前第1次腹腔热灌注化疗后第2次腹腔热灌注化疗后ALT（U/L）AST（U/L）BUN（mmol/L）Cr（μmol/L）17.67±10.59 27.16±11.95 22.25±13.25 16.47±5.56 22.34±4.86 17.72±9.26 5.59±1.93 6.74±2.05 6.08±2.13 65.19±14.60 69.42±13.57 64.53±15.45 67.55±14.19 74.18±14.91 67.31±15.41 16.23±10.52 23.54±10.04 18.36±12.67 17.46±9.56 26.54±9.21*19.00±10.27 5.78±1.31 7.45±1.56 5.98±1.73

洛铂作为第三代铂类抗肿瘤药物，其主要通过与DNA 形成链内交链联接，阻碍DNA 的复制和转录，从而干扰肿瘤细胞周期的运行，由其引起的DNA 损伤，可以影响肿瘤细胞特定的基因表达。洛铂分子量大、水溶性好、抗瘤谱广、活性强，并且与其他铂类药物无交叉耐药和毒副反应低。有研究［5］表明，洛铂用于进展期胃癌患者的腹腔热灌注化疗，不仅可以杀灭腹腔内脱落癌细胞及微小病灶，而且不良反应少，能提高患者生存率。

雷替曲塞作为近年来治疗胃癌的新型药物，是一种水溶性胸苷酸合酶抑制剂，其与还原型叶酸甲氨蝶呤细胞膜载体结合被细胞摄取，然后代谢成多种聚合谷氨酰类化合物，抑制胸苷酸合酶活性、干扰DNA 合成，进而发挥其抗肿瘤作用。相关研究［6］表明，雷替曲塞用于进展期胃癌腹腔灌注化疗，对患者术后恢复影响较小，无严重的不良反应和毒副作用，且不增加术后并发症的发生率，具有良好的耐受性与安全性。苏红领等［7］通过生长抑素联合雷替曲塞及奥沙利铂治疗进展期胃癌发现，其可以延长患者的远期生存时间，提高患者生活质量。

本研究中，两组患者术前、第1次腹腔热灌注化疗后、第2 次腹腔热灌注化疗后血常规指标和白蛋白及离子均无统计学差异，B组患者第1次腹腔热灌注化疗后AST 水平高于A 组，其余时间点两组肝肾功能指标无统计学差异，表明B 组患者在第1 次腹腔热灌注化疗后AST异常升高的比例高于A组。不过，在两组患者第2 次腹腔热灌注化疗后，两组AST指标差异无统计学差异，并且其均值有所下降，可能是因为雷替曲塞对AST所产生的影响是短期可逆性的。其他相关研究［8］中发现，雷替曲塞与5-氟尿嘧啶加亚叶酸钙相比，其黏膜炎更少，但血小板减少和肝转氨酶升高更多。曹云娣等［9］关于雷替曲塞的综述中也提及，雷替曲塞在治疗过程中可能出现一过性的转氨酶升高。

在术后并发症方面，两组患者术后出现恶心呕吐、肺部感染、发热、出血、胃瘫、肠梗阻、吻合口瘘等情况无统计学差异，但在心律失常与腹痛方面，两组患者有统计学差异，表明雷替曲塞用于进展期胃癌患者的腹腔热灌注化疗后出现心率失常与腹痛并发症情况明显高于洛铂。雷替曲塞腹腔热灌注化疗治疗进展期胃癌在国内一直缺乏大样本安全性研究。ZHAO 等［10］进行了胃癌术后雷替曲塞腹腔灌注的相关研究，其将91例接受胃癌手术的患者随机分为两组，一组48 例患者的腹腔注射经过500 mL 生理盐水稀释的雷替曲塞4 mg，并术后夹闭引流管2 h，而另一组43例患者的腹腔仅注射生理盐水500 mL，对比两组的术后并发症，气体通过时间和不良反应等情况无统计学差异，其认为雷替曲塞用于胃癌术后腹腔灌注是安全可靠的。但在这项研究中，其并未将腹腔灌注液体加热至43 ℃，雷替曲塞组未发现心脏毒性病例，且有8例患者出现术后超过7 d的腹痛症状。刘煌等［11］选取46 例局部进展期胃癌患者为研究对象，将其分为联合化疗组与单纯静脉化疗组，两组区别为联合化疗组加以雷替曲塞腹腔灌注化疗，其余治疗相同，结果发现术后3 d 联合化疗组的WBC 低于静脉化疗组，联合化疗组的3 年生存率高于静脉化疗组，其余比较均无统计学差异，其认为雷替曲塞通过腹腔灌注联合静脉化疗的方法在治疗局部进展期胃癌的过程中，不仅其安全可靠，而且可使患者生存获益。在这一研究中，两组均未将腹腔灌注液体加热至43 ℃，并且两次腹腔灌注间隔时间为3周，联合化疗组术后出现3例心率失常。在另一项研究［12］中发现，肠癌患者由于氟尿嘧啶类药物而引起心脏毒性的，可进行雷替曲塞的替代疗法，并且在后期随访中并未再出现心脏毒性症状。但陈烨等［13］研究中提及，在临床治疗过程中发现用雷替曲塞替换治疗仍会再发心肌梗死。结合上述各项研究可以得知，雷替曲塞在用于治疗恶性肿瘤过程中，仍有一定程度的心脏毒性作用。通过上述研究并结合本实验结果，雷替曲塞用于进展期胃癌术后的腹腔热灌注化疗后出现较多的心率失常并发症情况，首先可能与两次热灌注化疗间隔时间有所关联，增加两次热灌注间隔时间，可使患者的耐受性提高，降低心律失常并发症的发生率；另外，其可能与患者肾功能肌酐清除率相关，在胃癌术后腹腔热灌注化疗过程中，化疗药物可以通过腹膜吸收进入循环系统，因此雷替曲塞会有一部分药物吸收入循环系统。据研究［14］表明，当患者肾功能肌酐清除率为25～65 mL/min时，应将雷替曲塞的剂量减少50%，并增加用药的间隔时间。患者血肌酐值较大范围的变化后，其肌酐清除率发生变化，影响进入循环系统的雷替曲塞的血浆清除率降低，从而对患者心脏产生心脏毒性，出现较多心率失常病例。因此，若患者血肌酐值出现异常变化，则应根据其肌酐清除率来调整雷替曲塞的用量，从而降低心律失常情况的发生频率。

本研究结果中，B 组患者术后有10 例患者出现腹痛症状，高于A组，造成这一情况的原因可能与以下因素相关。首先，含有化疗药物的大量液体快速进入腹腔及机械灌洗作用可使患者术后腹痛的发生频率有所增加；其次，局部高温和高浓度药物对腹膜的刺激，也可增加患者术后出现腹痛症状的例数。

综上所述，两种药物在进展期胃癌术后的腹腔热灌注化疗应用中，其安全性方面存在一定的差异。洛铂作为第三代铂类抗肿瘤药物，其用于腹腔热灌注治疗进展期胃癌的安全性与新型药物雷替曲塞相比，在化验指标与术后并发症方面，洛铂优于雷替曲塞，更为安全，更具有优势。在本研究中，同时存在一些方面不足，首先是样本量较小，缺乏大样本数据及多地域、多中心相关数据进一步支持，其次是并未进行术后长期随访，缺乏两者临床疗效等相关内容的深层次探讨。因此，期待以后有更多关于腹腔热灌注化疗相关研究，为我国胃癌患者带来希望与福音。