基于文献分析他汀类药物诱发/加重的重症肌无力临床特点

张文婷，臧晓宇，陈助明，徐鹏，张影，王健

1 长春中医药大学中医学院，吉林长春130117；2 长春中医药大学附属医院

他汀类药物即3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，可降低血清中胆固醇和低密度脂蛋白（LDL）水平，同时减少类异戊二烯的合成，改善血管内皮功能，降低心脑血管疾病发生率［1-2］，现广泛应用于心血管疾病和缺血性卒中一级和二级预防［3-4］。重症肌无力（MG）是一种神经肌肉接头传递障碍的获得性自身免疫性疾病［5］。MG 病因较为复杂，近年临床及实验证实病毒持续感染、遗传因素和免疫应答异常与其发病密切相关［6］，其加重因素主要包括感染、劳累、药物、手术等［7］。他汀类药物诱发/加重MG 以个案报道居多，缺少相对完善的系统总结，为更加全面地了解其临床特点，指导临床用药，本研究基于文献分析他汀类药物诱发/加重的MG临床特点，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 计算机检索国外电子数据库PubMed、EmBase、Medline、Web of Science，国内电子数据库中国生物医学文献数据库（Sinomed）、中国知网（CNKI）、万方数据库（Wanfang）、维普数据库（VIP），收集他汀类药物诱发/加重MG 相关文献。英文检索词包括statins，lipid-lowering，HMG-CoA reductase inhibitor，myasthenia gravis，adverse reac⁃tions，case report，中文检索词包括他汀、调脂药、HMG-CoA 还原酶抑制剂、MG、不良反应、病例报告。采用MeSH、标题、摘要及关键词相结合的方式进行检索。检索时间为2000年1月—2019年12月。

纳入标准：①国内外公开发表的他汀类药物诱发/加重MG 个案报道或有详细病例数据的分析性文献；②病例信息完整；③按照我国《药品不良反应报告和监测管理办法》［8］对不良反应与他汀类药物的相关性进行关联性评价，纳入评价为“肯定”、“很可能”及“可能”的病例。排除标准：①综述性文献；②重复报道及译文；③摘要类文献；④非中英文文献。

1.2 文献筛选及数据提取 由2 位研究人员独立筛选符合纳入、排除的文献，并阅读全文，提取文献数据，并对不良反应与他汀类药物的相关性进行评价。如意见不一致，通过小组讨论取得共识或由第3 位研究人员判断。对于符合纳入标准的文献，提取患者的基本信息、用药原因、他汀类药物名称及用药剂量、MG 症状出现时间、临床症状、辅助检查特征、治疗措施、MG症状缓解时间等临床资料。

2 结果

共检索到符合纳入、排除标准文献11 篇，其中英文文献10篇、中文文献1篇，共涉及20例患者，其中他汀类药物诱发MG 12 例、他汀类药物加重MG 8 例。他汀类药物诱发/加重MG 的临床特点详见表1、表2。

20例患者中，男13例、女7例，男女比例为1.9∶1，患者年龄最大 71 岁，最小 41 岁，年龄（58.00 ±9.37）岁。20 例患者均因高脂血症使用他汀类药物，其中合并心肌梗死3 例（15.00%）、高血压3 例（15.00%）、糖尿病2 例（10.00%）、甲状腺功能亢进2例（10.00%）。

表1 他汀类药物诱发/加重MG的临床特点

20 例患者共涉及6 种他汀类药物，包括阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀。MG 症状最快可在1 周内出现，最慢在3个月后出现。75.00%的患者症状出现在使用他汀类 药 物 4 周 内 。 上 睑 下 垂（40.00%）、复 视（35.00%）、构音障碍（35.00%）、肢无力（30.00%）为患者的主要临床表现形式。研究中1例患者神经系统查体出现广泛性反射亢进、指鼻共济失调和步态共济失调［9］。8例患者详细记载药物用量，用量均符合药品说明书，其中1 例患者阿托伐他汀剂量由10 mg/d 增加至 40 mg/d，MG 症状逐渐加重，停用他汀类药物改用依折麦布后未再出现［13］；1 例患者使用多种他汀类药物和苯扎贝特均出现MG 症状［10］。RAGBOURNE 等［20］报道 1 例使用依布麦折 MG 症状加重的患者，既往使用辛伐他汀时MG 症状也会加重。

表2 他汀类药物诱发/加重MG的临床特点

20 例患者均进行了相关抗体检测，14 例（70.00%）患者乙酰胆碱受体抗体（AchR-Ab）阳性，其中9例为新发患者、5例为病情加重患者，1例新发患者同时出现连接素抗体（Titin-Ab）阳性，壁细胞的抗体滴度升高［13］。1例病情加重患者AchR-Ab阴性，但其抗骨骼肌特异性酪氨酸激酶抗体（MuSK-Ab）阳性［14］。18 例患者进行了胸腺 CT 检查，其中 4 例（22.22%）胸腺异常［14，16］，均为病情加重患者，4 例均进行胸腺切除术，其中 1 例病理显示胸腺瘤［14］，1 例病理显示胸腺增生［16］。无新发患者出现胸腺异常。13 例患者进行了神经电生理检查，4 例（30.77%）单纤维肌电图异常［12，14，19］，其中 3 例为新发患者。4 例（30.77%）单纤维肌电图及重复电刺激异常均为病情加重患者［14］，2 例（15.38%）重复电刺激异常［11-12］，1 例（7.69%）突触后神经肌肉连接紊乱［16］，1 例（7.69%）神经源性损害［18］。

12 例新发患者中，3 例停药后症状即缓解，余9例需停药并根据患者病情给予胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、免疫抑制药、静注人免疫球蛋白等治疗；经治疗后，4 例新发患者AchR-Ab 恢复至正常水平，余未提及AchR-Ab 恢复情况，CK 升高患者1 周后恢复至正常水平。8例病情加重患者中，2例停药后症状缓解，MG 治疗无变化，其余6 例需要增加现已应用药物的剂量或增加其他治疗方案。2例（10.00%）在病程中出现肌无力危象［14-15］，无病例出现MG 相关性死亡。3例未提及症状完全缓解时间，10例在2个月内缓解，余病例缓解时间2～22 个月不等。10 例患者有重复用药史，症状缓解后再次使用或更换其他他汀类药物仍会出现MG症状。

关联性评价结果显示，11例（55.00%）患者评价结果为“肯定”，7例（35.00%）患者评价结果为“很可能”，2例（10.00%）患者评价为“可能”。

3 讨论

他汀类药物是血脂异常人群常用的调脂药，具有多种肌肉毒性作用，可引起肌痛、肌炎、肌无力、横纹肌溶解等不良反应［21］。他汀类药物诱发/加重MG的机制尚不清楚，可能与他汀类药物对T细胞和B 细胞的免疫调节作用有关，他汀类药物可能抑制人B 淋巴细胞的激活和MHCⅡ类抗原的呈递。也有研究者认为，他汀类药物致MG 患者病情加重原因可能是由于他汀类药物诱导的肌病导致肌肉无力症状加重［22］。另一个可能的作用机制是内源性辅酶Q10 耗竭引起的线粒体功能障碍，虽然他汀类药物不会干扰神经肌肉接头的生理功能，但在突触前膜和突触后膜上可能引起线粒体功能障碍，影响神经肌肉接头的传递功能，从而加重肌无力［23］。

本研究中，他汀类药物诱发/加重MG 多发生在40 岁以上，男性多于女性，20 例患者均因高脂血症使用他汀类药物，多合并心肌梗死、高血压及糖尿病等疾病。他汀类药物诱发/加重MG 症状最快可在1周内出现，最慢在3 个月后出现，75.00%患者发生在使用他汀类药物4 周内。上睑下垂（40.00%）、复视（35.00%）、构音障碍（35.00%）、肢无力（30.00%）为患者的主要表现形式，其中新发患者以上睑下垂及复视为主。14 例AchR-Ab 阳性患者中9 例为新发，5例为病情加重。4例胸腺异常均为病情加重患者，新发患者未出现胸腺异常，新发患者神经电生理检查主要表现为单纤维肌电图异常。9 例患者进行了 CK 检测，其中 1 例新发患者 CK 升高［15］，余 8 例正常。研究发现1 例患者临床症状随他汀类药物用药剂量的增加而加重，与既往研究中肌肉专家确认在人类和动物模型中他汀类药物相关的肌肉疾病随他汀类药物血清浓度的增加而增加相符合［25］。研究中仅5 例患者停药后症状自行缓解，其余新发或病情加重患者均需要在停用他汀类药物的基础上增加其他治疗方案。研究中MG 症状缓解时间不等，多数患者可在停药和给予相应治疗后2 个月内缓解，经治疗后4 例AchR-Ab 阳性的MG 新发患者AchR-Ab恢复至正常水平，1 例AchR-Ab 阳性的新发患者AchR-Ab 仍 高于正 常水平［17］，余未 提及治 疗后AchR-Ab 情况。2 例患者出现肌无力危象［15-16］，未出现MG 相关性死亡。10 例患者有重复用药史，患者症状缓解后再次服用或更换其他他汀类药物均再次出现MG症状。

他汀类药物肌肉毒性作用明确。WARD 等［24］通过研究证实，他汀类药物停用的主要原因是其引起相关肌肉疾病。肌肉专家小组建议在他汀类药物治疗期间监测患者肌肉不适症状，但应谨慎评估监测的必要性，避免因频繁的询问给患者带来困扰。同时建议对所有因他汀类药物治疗而出现相关肌肉疾病症状的患者进行CK 检测及甲状腺功能评估，甲状腺功能减退可以减少他汀类分解代谢，无论CK水平如何，出现他汀类药物相关肌肉疾病应立即停用他汀类药物［25］。朱路等［26］通过对他汀类药物不良反应及作用相关遗传标记物的研究，提出通过以基因为导向的个体化用药方案来降低他汀类药物不良反应发生率。候冠昕等［27］通过回顾性分析证实辅酶Q10 虽然不能直接降低CK、肌酸激酶同工酶（CKMB）及乳酸脱氢酶（LDH）水平，但可以降低肌红蛋白（Myo）的水平，缩短患者CK 恢复至正常水平的时间，利于他汀相关性肌病的恢复，临床上由他汀类药物诱发/加重MG患者可酌情使用辅酶Q10。

综合以上研究，他汀类药物在真实世界应用过程中可能诱发/加重MG，症状多发生在使用他汀类药物4 周内，以上睑下垂、复视、构音障碍及肢无力为主要临床表现，经停药或给予相应治疗后大多数患者可在2 个月内缓解。临床上患者出现血脂升高时尽量建议患者通过清淡饮食或适当增加运动来降低血脂。若控制不佳需要使用他汀类药物时医务人员应先告知患者他汀类药物具有诱发/加重MG 的可能，并根据患者体质、病情等个体化用药，嘱患者遵医嘱服用，对患者进行适当的心理疏导，避免患者产生心理负担。MG 患者使用他汀类药物需更加谨慎，加强患者用药管理，定期随访，密切关注患者病情变化。若出现他汀类药物诱发/加重MG 的患者应立即停药，在症状缓解后应慎用其他降脂药。