发作性意识模糊，心悸10年余

陈国榕，阳洪波，罗亚平，吴文铭，孟芝兰，李海龙，张 遥，吴 东，吴 晰，杨爱明

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 1消化内科 2内分泌科 3核医学科 4基本外科 5病理科 6临床营养科 7神经科 8疑难重症及罕见病国家重点实验室，北京 100730

1 病例简介

患者男性，70岁，因“发作性意识模糊、心悸10年余”于2018年1月24日收住北京协和医院消化内科。

1.1 现病史

2008年夏，患者饥饿时突发反应迟钝，伴心悸、大汗、乏力、视物模糊，无意识丧失、抽搐、大小便失禁，进食后上述症状缓解。一年后，患者晨起出现胡言乱语、不能正确对答，进食后神志转清。此后间断出现上述症状，约1～2个月发作1次，多于空腹时出现，进食后缓解。2011年9月1日，患者因晨起意识模糊于外院就诊，测血压225/114 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；肌酐(creatinine，Cr)77.1 μmol/L，血糖2.5 mmol/L，胰岛素(insulin, INS)19.26 μIU/mL(参考范围：5～15 μIU/mL)，C-肽3.98 ng/mL(参考范围：0.77～1.23 ng/mL)；饥饿试验(﹢)，见表1。

表 1 患者饥饿试验结果

未明确反复低血糖病因，予降压、饮食等对症治疗后仍间断复发，发作时血糖波动范围为2.1～2.7 mmol/L。2013年8月起发作频率增至每1～2周1次。2013年9月收住北京协和医院内分泌科，入院后查肝功能正常，Cr 131 μmol/L，尿酸426 μmol/L；口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)见表2；同步测定血糖1.9 mmol/L，INS 11.76 μIU/mL，C-肽3.4 ng/mL。1型糖尿病自身抗体：包括抗胰岛细胞抗体、抗胰岛素抗体、抗酪氨酸磷酸酶抗体均(-)。多发性内分泌腺瘤病(multiple endocrine neoplasia，MEN)筛查：胰岛素样生长因子1232 ng/mL；促肾上腺皮质激素32.8 pg/mL；促卵泡激素22.28 μg/dL。甲状腺功能：血清游离三碘甲腺原氨酸3.26 pg/mL，血清游离甲状腺素1.091 ng/dL，促甲状腺激素1.519 μIU/mL。甲状旁腺素61.2 pg/mL，降钙素23.09 pg/mL。肿瘤指标：甲胎蛋白、癌胚抗原、糖类抗原19-9、糖类抗原242、糖类抗原72-4未见明显异常。生长抑素受体显像未见异常。超声内镜(endos-copic ultrasonography，EUS)显示：胰腺实质多发点片状强回声，胰头部胰管轻度扩张，未见明确占位。胰腺增强CT+灌注显示：胰尾部饱满，未见异常灌注灶。基本外科会诊考虑“内源性高胰岛素血症所致低血糖症”定性诊断基本明确，但胰岛素瘤定位诊断不明，暂无法手术。嘱患者调整加餐时间，密切随访。

表 2 患者口服葡萄糖耐量试验结果

患者出院后每天23∶00～24∶00加餐，低血糖发作频率减少，体重较之前逐渐增加。2016年11月，患者再次收住北京协和医院内分泌科，查糖化血红蛋白为5.0%。血糖2.2 mmol/L时，同步测定INS 14.52 μIU/mL，C-肽 4.57 ng/mL。复查生长抑素受体显像未见明显异常。68Ga-exendin-4 PET/CT显示：胰体尾交界处可见一放射性摄取异常增高结节，大小约1.1 cm×1.3 cm，符合胰高血糖素样肽-1受体(glucagon-like peptide-1 receptor，GLP-1R)过度表达，其余胰腺组织可见弥漫性放射性摄取，考虑胰岛素瘤(图1)。EUS显示：胰体尾交界处片状低回声病变，边缘不规则，边界欠清晰，大小约2.0 cm×1.1 cm，考虑胰岛素瘤可能性大。北京协和医院胰腺疑难病会诊中心集体会诊后，认为胰岛素瘤诊断成立，考虑患者存在高龄、慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)，外科手术风险较高，结合68Ga-exendin-4 PET/CT及EUS结果，建议首选EUS引导下无水乙醇注射治疗。2017年3月13日，EUS显示胰体尾交界处可见一类圆形实性团块，呈中等偏低回声，边界清楚，大小约2.0 cm×1.3 cm，内部回声均匀(图2)，EUS引导下行22 G穿刺针穿刺病变组织，向病灶内注入1.5 mL无水乙醇，过程顺利。超声内镜引导下细针穿刺细胞学检查(endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy, EUS-FNA)发现肿瘤细胞，形态符合神经内分泌肿瘤(图3)。

图 3 患者超声内镜引导下细针穿刺细胞学检查可见肿瘤细胞，形态符合神经内分泌肿瘤

图 2 患者超声内镜下胰岛素瘤表现

图 1 2016年11月，患者68Ga-exendin-4 PET/CT显像示胰体尾交界处可见一放射性摄取异常增高结节(箭头)

患者出院后于门诊规律随诊，低血糖症基本消失。2017年4月25日，同步测定血糖3.1 mmol/L，INS 14.89 μIU/mL，C-肽4.55 ng/mL。2017年10月，患者低血糖症复发。2017年11月16日行第2次EUS引导下肿瘤内注射治疗，镜下可见胰体尾交界处一类圆形实性团块，呈中等偏低回声，边界清楚，大小约1.5 cm×1.1 cm，内部回声均匀，EUS引导下向病灶内注入无水乙醇2.0 mL，术后症状缓解，空腹血糖4 mmol/L左右。出院后继续饮食治疗，每月仍有2～3 次低血糖症发作，体重较前无明显改变。为进一步评估病情、再次行无水乙醇注射治疗，患者于2018年1月24日收住北京协和医院消化内科。

1.2 既往史、个人史、家族史

否认降糖药物应用史，否认含巯基类药物应用史；30余年前曾诊断为支气管哮喘，否认糖皮质激素应用史；高血压20余年，最高血压达225/114 mm Hg，近3个月服用控释硝苯地平，未规律监测血压；高脂血症7年余，口服阿托伐他汀降脂治疗；2008年起反复心悸，2011年9月诊断为“室上性心动过速”，2012年5月于外院行射频消融治疗；2011年头颅CT示颅内多发缺血梗死灶、脑萎缩，未行治疗；CKD 4期，目前采取非透析治疗；2016年6月因外伤行左侧髂骨骨折复位+钢板内固定术。长期大量吸烟、饮酒。家族史无特殊。

1.3 入院查体

体温36.7 ℃，脉搏84次/min，呼吸20次/min，血压162/84 mm Hg，SpO298%。腰围102 cm，体质量指数27.4 kg/m2，躯干部可见多发色素沉着。双肺呼吸音清，未闻及明显干、湿啰音。心律齐，各瓣膜听诊区无杂音。腹稍膨隆；腹软，无压痛、反跳痛、肌紧张，未触及包块，肝、脾肋下未触及；腹部叩诊鼓音，移动性浊音(-)。下肢轻度凹陷性水肿。

1.4 实验室检查

(1)血常规：红细胞2.17×1012/L，血红蛋白(hemoglobin，Hb)72 g/L，红细胞压积 22.0%，平均红细胞体积101.3 fl，白细胞 6.96×109/L，血小板 269×109/L。

(2)血液生化：谷丙转氨酶24 U/L，Cr 394 μmol/L，血尿素氮 21.34 mmol/L。

(3)糖代谢：糖化血红蛋白4.4%；血糖1.3 mmol/L，同步测定INS 10.11 μIU/mL、C-肽 5.62 ng/mL。

1.5 影像学检查

68Ga-exendin-4 PET/CT：胰体尾交界处可见一放射性摄取异常增高结节，大小约1.3 cm×1.5 cm，平均标准摄取值(standard uptake value,SUV)为6.9，最大SUV为10.7；其余胰腺组织可见弥漫性放射性摄取。与2016年11月28日的PET/CT结果相比，胰体尾交界处胰岛素瘤病灶未发生明显变化，放射性摄取较之前减少，考虑病灶部分缓解。

2 多学科讨论

2.1 内分泌科

患者老年男性，病程10年余，具有典型的Whipple三联征症状，表现为反复发作的低血糖症、发作时血糖低于2.8 mmol/L、进食或补充葡萄糖后症状缓解。于患者低血糖发作时多次同步检测INS>3 μIU/mL，C-肽>0.6 ng/mL，支持内源性高胰岛素血症所致低血糖症[1]。定位诊断方面，68Ga-exendin-4 PET/CT显像及EUS-FNA病理证实存在胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasms,pNENs)。胰岛素瘤可能为多发性内分泌腺瘤病-1型(multiple endocrine neoplasia-1，MEN-1)的组成之一，但患者无MEN-1家族史，起病年龄大，已多次筛查相关激素指标及影像学检查，目前无 MEN-1的充足证据。

2.2 核医学科

2013年，患者首次就诊于北京协和医院时，腹部超声、CT及EUS等均未能定位病灶。胰岛素瘤主要由胰腺β细胞构成，具有高表达GLP-1R的特点。基于此原理，以胰腺β细胞为靶点的GLP-1R显像(68Ga-exendin-4 PET/CT)技术被用于胰岛素瘤的定位诊断。北京协和医院自2014年开展此项技术，其诊断灵敏度达95%以上，特异度达100%，极大提高了隐匿性胰岛素瘤的检出率[2]。2016年，患者首次被检出病灶，显示胰体尾交界处GLP-1R高表达，从而明确了肿瘤位置，为治疗提供了准确的定位诊断。

2.3 消化内科

患者首次行EUS检查未见病灶，随着病情进展于胰体尾交界处发现病变，且与核医学检查相符。2006年，国外报道了第1例存在严重合并症的78岁胰岛素瘤患者在EUS引导下接受无水乙醇注射治疗，疗效明确，且随访34个月无复发[3]，此后该技术逐渐得以推广应用。但与手术相比，内镜治疗不能完全清除肿瘤组织，且存在注射性胰腺炎等并发症的发生风险，因此需严格把握指征。该患者基础疾病较多，手术、药物及核素等治疗方式均不适合，若再次复发，仍建议内镜治疗。除无水乙醇注射治疗外，超声内镜引导下射频消融(endoscopic ultrasound-guided radiofrequency ablation，EUS-RFA)治疗胰岛素瘤亦有成功的病例报道，必要时可考虑[4]。

2.4 神经科

该患者主要临床表现为意识模糊、谵妄，定位于广泛的大脑皮层。症状发生时血糖显著降低，且症状随血糖水平的改变呈现明显的波动性，符合低血糖相关急性代谢性脑病的表现。低血糖相关的神经系统损害如不及时治疗，将对神经元产生不可逆性损伤，可引起脑部永久性的结构损害；脑部对低血糖感知能力下降，更易发生低血糖昏迷。此外，患者有高血压病史，既往血压控制不佳，需警惕高血压引起的颅内病变，如脑出血、高血压脑病、短暂性脑缺血发作等，但通常有其他神经系统定位表现，进食后症状不能迅速缓解，故不考虑。

2.5 基本外科

此患者病灶单发，肿瘤直径约2 cm，位于胰体尾部，但无法得知肿瘤与主胰管之间的位置关系以及脾脏血供情况，需术中探查。胰岛素瘤可选择肿瘤摘除术、胰体尾切除术、保留十二指肠的胰头切除术、保留幽门的胰十二指肠切除术或胰十二指肠切除术等术式[5]。腹腔镜下pNENs切除术与开腹手术相比，具有创伤小、恢复快等优点；但对术前及术中病灶定位要求较高，且术后胰瘘等并发症的发生率未明显降低[5]。尽管手术可以达到根治目的，但需结合患者的具体情况选择合适的治疗方法。随着微创诊疗技术的发展，治疗向精准化和个体化发展，更需多学科协作，综合把握手术指征。本例患者高龄，合并症较多，手术及麻醉风险较大，综合患者及家属意愿，结合既往EUS引导下无水乙醇注射治疗有效，建议继续尝试EUS微创治疗，若不能控制病情，再考虑手术。

2.6 临床营养科

患者腰围102 cm，体质量指数27.4 kg/m2，为腹型肥胖；此外有多年高血压、CKD等合并症。原发病方面，患者常于晨起空腹时低血糖症发作，因此可于夜间或凌晨1∶00～2∶00点适时加餐，以碳水化合物为主，平日规律进食，少食多餐，避免剧烈活动；定期监测空腹及餐后血糖，根据具体情况及时调整。此外，患者INS水平较高，低血糖症反复发作，需额外进食较多碳水化合物，易造成肥胖。因此，平日可行低脂饮食，增加新鲜果蔬及膳食纤维的摄入量。反复发生低血糖可引起脑功能改变，可适量补充维生素B1。合并症方面，可行低盐、低蛋白饮食；戒除不良生活习惯，如吸烟、饮酒等。

3 多学科讨论后处理

考虑前次治疗未完全灭活胰岛素瘤，于2018年1月29日行第3次EUS引导下肿瘤内注射治疗，镜下胰体尾部可见一不规则形实性团块，呈中等偏低回声、中央高回声，边界清楚，大小约1.6 cm×1.5 cm，EUS引导下行22 G穿刺针进入病变组织，于病灶内缓慢注入无水乙醇2.3 mL，过程顺利。

内镜治疗术后当晚，患者出现烦躁、腹胀、腹痛。查体：生命体征平稳，中上腹压痛明显，无肌紧张、反跳痛；血清淀粉酶 3900 U/L，血清脂肪酶104 180 U/L。考虑急性胰腺炎，予补液、吸氧、镇痛等对症治疗后，次日患者腹痛消失，逐渐恢复经口进食。出院前对患者进行健康宣教，嘱其戒烟戒酒，低盐、低脂、低蛋白饮食，少食多餐，补充维生素，继续睡前加餐。

4 最终诊断

胰岛素瘤；CKD(4期)；高血压3级(极高危)

5 治疗与转归

患者经治疗后，低血糖症缓解，出院后定期于北京协和医院消化内科和内分泌科门诊随诊。2020年2月20日电话随访，患者仍行饮食治疗，近一年内低血糖症未再发作。

6 讨论

胰岛素瘤是最常见的功能性pNENs，约占pNENs的70%～80%，其中恶性不超过10%，发病率约为5.25/10万[6]。胰岛素瘤来源于胰岛β细胞，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)通路可能参与疾病的发生与发展。因分泌大量INS且不受低血糖负反馈调节，99%的患者表现为反复发作性低血糖症，Whipple三联征为其最典型的表现。低血糖相关神经系统损害除意识模糊、谵妄外，还可出现幻觉、癫痫发作、记忆力损害等，重者可致昏迷。患者多伴有肾上腺素释放增加相关交感神经过度兴奋的表现，如震颤、心悸、面色苍白、大汗等。胰岛素瘤导致的低血糖症为少见病，发病率低，易漏诊、误诊[7]。有研究报道，手术根治胰岛素瘤1年后患者认知功能得到改善，部分可恢复正常[8]。因此，对于低血糖症患者，应注意与其他功能性及器质性疾病相鉴别。当患者表现为典型的Whipple三联征时，需及时监测发作情况，同步测定空腹血糖、INS、C-肽等，尽早识别并治疗。

胰岛素瘤需要定性和定位诊断，前者的难点在于进食后症状可迅速缓解，加之低血糖临床表现不典型，易误诊、漏诊；后者的难点在于目前常规的影像学检查方法(如腹部超声、CT、MRI等)对胰岛素瘤的灵敏度及特异度均较低，易漏诊。EUS对pNENs的诊断灵敏度在80%～90%之间，且可检出较小病灶(直径﹤1 cm)；与其他影像学检查相比，EUS可在定位的同时，通过EUS-FNA获取病理组织；但由于胰尾部邻近器官较多、结构复杂，其肿瘤检出率不足50%[9]。此外，EUS为有创检查，且受操作者技术和经验影响。pNENs细胞表面常过表达生长抑素受体(somatostatin receptor，SSTR)，而良性胰岛素瘤表达SSTR的几率不足50%，资料显示SSTR显像检出胰岛素瘤的灵敏度仅约50%～60%，对于直径小于1 cm的病灶灵敏度则更低[10]。68Ga-exendin-4 PET/CT灵敏度及特异度均较高，除明确定位外，在胰岛素瘤的疗效评估方面，该项检查亦发挥重要作用。通过监测病灶处GLP-1R表达的变化，比较治疗前后病灶的大小、摄取度等，从而反映其功能改变，为评估病情缓解程度提供客观依据，也利于后续制定治疗方案，但目前尚未在全国范围内普及。其他侵入性检查方式如选择性血管造影、经皮肝门静脉采血测定INS等，现基本不再使用。

此患者的定性和定位诊断明确。根据2016年中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识[6]，此患者病灶局限、单一、直径小，无影像学转移证据，EUS-FNA病理结果与临床判断一致，肿瘤分级为G1/G2，恶性潜能低，原则上首选根治性手术治疗。但患者高龄，同时存在多种合并症，手术风险较大。EUS引导下无水乙醇注射治疗是治疗胰岛素瘤的一种新方法[11]，将无水乙醇注入肿瘤内部，从而达到破坏肿瘤组织的目的。与传统外科手术相比，具有微创安全、术后并发症少、症状缓解迅速等特点，但需注意注射后胰腺炎的发生，已有炎症造成周围脏器组织粘连甚至坏死的报道[12]。因此，无水乙醇注射治疗适于直径小于2 cm的病灶，以及有手术禁忌证、多发病灶及术后复发的患者[13]。本例患者经多次小剂量无水乙醇注射治疗后，病情得以缓解，但仍有复发。与手术治疗相比，内镜治疗难以完全消除病灶，其疗效与肿瘤大小、操作者的经验、注射方式、无水乙醇单次注射量等有关，但目前缺乏多中心大样本随机对照试验，其疗效有待进一步验证。此外，EUS引导下无水乙醇注射治疗可作为胰岛素瘤的术前辅助治疗，有助于缓解病情、改善一般状况、缩小病灶等，为手术创造更好的条件[14]。患者在第3次治疗后出现了急性胰腺炎，也是该操作的常见并发症之一。目前通常采用95%～99%的无水乙醇注射治疗，有研究将碘化油与99%无水乙醇按1∶1混合后进行肿瘤内注射治疗，其术后并发症的发生率低于先前报道(3.6%比27%)，而疗效相当[15]。此外，术后并发症还与单次注射量、肿瘤大小、操作方式和操作者经验有关[16]，但均缺乏大样本研究证实。因此，目前建议小剂量(无水乙醇单次注射量不超过肿瘤体积的1/2)、重复注射，以减少并发症的发生。

7 专家点评

北京协和医院消化内科 杨爱明教授

1935年1月2日，北京协和医院刘士豪教授、娄克斯教授等成功诊断并切除中国第1例胰岛素瘤(世界第18例)，并详尽研究了该病的代谢和临床要点[17]。这不仅确立了日后胰岛素瘤诊治的若干原则，且利用手术标本测定INS生物活性，推动了INS相关系列基础研究的开展。80余年前缺乏先进的医疗技术，但刘士豪教授等通过细致的临床观察、缜密的医学思维和先进的医学理念，对该病进行了详细研究，至今令我们受益匪浅。本例患者胰岛素瘤症状表现虽典型，但早期定位诊断困难，加之存在多种合并症，无法选择一线手术治疗方案，因此最终选取目前新兴的内镜治疗技术进行治疗。回顾整个诊疗病程，很多经验值得总结。

(1)多学科协作的重要性。该患者一般状况较差，合并症多，手术风险高，通过多学科会诊讨论，确定了基于EUS的微创治疗方案，以较小的代价使病情得以控制。提示临床医师，当诊疗遇到困难时，除需本学科内部讨论外，还应邀请其他学科专家会诊，通过多学科协作为疾病诊疗提供新思路，为患者提供最佳的治疗选择。

(2)形成开阔的诊疗思路。胰岛素瘤主要引起低血糖症，而神经系统症状是低血糖症的突出表现。此患者首诊于外院神经内科，并按照神经系统疾病进行诊治，但效果欠佳。在北京协和医院报告的404例胰岛素瘤患者中，44.3%(179例)的患者曾被误诊为癫痫、中枢神经系统病变或精神疾病，少数患者甚至长期接受抗癫痫治疗[7]。提醒临床医师，不仅要掌握本学科的理论知识，同时要关注和学习其他学科的代表性疾病，临床诊治中要综合所学的多学科知识，善于分析问题，最终形成完整的诊疗模式。

(3)重视医患沟通和健康宣教。医生要耐心与患者沟通，向患者阐释治疗的原理和相关检查的重要性，增加患者的依从性；患者出院后，应嘱其规律随访，结合最新病情，及时调整治疗方案。医患共同决策才能实现更好的预后。

作者贡献：陈国榕负责文章撰写及修订；吴东负责提供病例资料、文章构思及修订；阳洪波、罗亚平、吴文铭、孟芝兰、李海龙、张遥、吴晰、杨爱明负责文章修订。

利益冲突：无