超声引导下空芯针穿刺活检对乳腺癌的诊断价值

杨丽 朱荔 刘紫朦 鲍宝石 马金平 王建东

乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，严重危害女性身心健康[1]。乳腺癌分子分型决定病人治疗方案及预后分期[2]。超声引导下空芯针穿刺活检(ultrasound-guided core needle biopsy，USCNB)被广泛应用于临床，其诊断准确性高、操作简便、创伤小，可以为术前诊断及新辅助治疗的病人提供可靠的病理依据[3]。对于异常的腋窝淋巴结(axillary lymph node，ALN)以往是应用细针穿刺活检获得细胞学检查结果，无法获得免疫组化结果，有学者对USCNB对ALN转移状况的诊断进行探索[4]。本文旨在了解USCNB对乳腺癌检出率及免疫组化诊断的准确性以及肿瘤大小对其准确性的影响，并了解USCNB诊断ALN状态的准确性。

对象与方法

一、对象

2018年1月～2018年12月收治的女性单侧乳腺癌病人431例，均为术前先行USCNB获得病理结果而后行手术治疗，年龄25～80岁，中位年龄49岁；左侧223例，右侧208例；肿物最大径0.3～14 cm，平均最大径1.89 cm。超声判断ALN穿刺入组标准：ALN皮质增厚，长短轴比减小，淋巴结门消失，可见钙化或液化及血流信号异常。穿刺前均取得病人同意。

二、方法

1.USCNB应用BARD半自动活检枪进行(美国 BARD公司)，配14G活检针(型号MN1416)。每一肿瘤/淋巴结取样2～3条组织标本。

2.免疫组织化学检测：雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)的cut off值设定为1%， <1%为阴性，≥1%为阳性[5]；人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)的表达根据乳腺癌HER-2检测指南(2019版)分为0～(+)、(++)与(+++)，0～(+)定义为阴性，(+++)定义为阳性[6]，(++)进一步行Fish检测，扩增型为阳性，未扩增型为阴性；Ki-67的截断值设定为20%， <20%为低表达，≥20%为高表达[7]。

三、统计学处理

应用SPSS 22.0软件进行统计分析。计数资料以例(%)表示，USCNB获得标本的病理乳腺癌的检出率在不同肿物大小(超声下测量肿物最大径)间的差异比较采用Fisher确切概率法比较，以前哨淋巴结活检(sentinel lymph node biopsy，SLNB)或腋窝淋巴结清扫(axillary lymph node dissection，ALND)的术后病理判断ALN转移状态为金标准，将USCNB病理与其进行对比，计算USCNB对ALN转移状态诊断的准确性，并计算其ROC曲线下面积(the area under the ROC curve， AUC)。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1. USCNB获得标本乳腺癌检出率与肿物大小之间的关系见表1。431例乳腺癌病人中，乳腺病灶穿刺病理为乳腺癌417例，其中导管内癌39例，浸润性癌378例；良性病变14例，其中乳腺腺病2例，非典型增生10例，导管内乳头状瘤2例。术后常规病理检查：导管内癌31例，浸润性癌398例，神经内分泌癌2例。USCNB对乳腺癌的检出率为96.75%(417/431)。根据超声下测量肿物最大径的大小标识肿物大小进行分组，结果显示，USCNB获得病理对乳腺癌的检出率在不同肿物大小间比较，差异无统计学意义义(P>0.05)。

表1 USCNB标本检出癌在不同肿物大小组间的比较(例，%)

2.USCNB获得ALN标本与术后标本病理的比较见表2。术前超声提示ALN异常者145例对其行USCNB，穿刺病理证实101例转移(阳性)，44例无转移(阴性)，针对穿刺阳性者行ALND，术后常规病理证实ALN阳性者100例，1例为阴性，而穿刺阴性者行SLNB，术中冰冻病理或术后常规病理证实伴有转移者13例，均同期或二期行ALND，USCNB对腋窝淋巴结穿刺病理诊断的准确性为90.34%(131/145)，敏感性88.50%(100/113)， 特异性96.88%(31/32)，假阴性率11.50%(13/113)，假阳性率3.13%(1/32)，AUC值0.846，P<0.05。见图1。

表2 USCNB获得ALN标本与术后标本病理对照(例)

3.USCNB获得标本与术后标本免疫组化的一致性见表3。结果表明，ER、PR的一致性较高，分别为92.11%(397/431，Kappa=0.780，P<0.05)，90.49%(390/431，Kappa=0.752，P<0.05)，HER-2的一致性虽然高达89.33%(385/431)，但其Kappa=0.743(<0.75)，提示其一致性一般，而Ki-67的表达一致性较差70.30%(303/431，Kappa=0.290，P<0.001)。

图1 USCNB与术后病理对ALN状态诊断一致性(AUC值 0.846，P<0.001)

表3 USCNB与术后标本ER、PR、HER-2及Ki-67表达的一致性(例)

将一致性较高的ER、PR及HER-2三组数据进行ROC曲线分析，ER、PR的AUC值分别为0.719及0.700，P值均<0.05，而HER-2的AUC值为0.479，一致性较差。见图2、图3、图4。

图2 USCNB与术后病理ER诊断的一致性(AUC值0.719，P<0.001)

4.USCNB标本与术后标本免疫组化的一致性情况与肿瘤大小的关系见表4。结果提示，ER及HER-2表达的一致性随着肿物的增大而降低(P<0.05)，而PR与Ki-67在不同的肿物大小组间一致性的差异无统计学意义(P>0.05)。

讨论

乳腺癌的早期诊断与治疗手段的更新改善了预后[1]。USCNB为乳腺癌的早期诊断及治疗方案的选择提供了可靠的病理依据[3]。汪菲等[8]报道,USCNB对于乳腺癌检出率为89.7%，本研究中的乳腺癌检出率为96.75%。文献报道USCNB证实为导管上皮非典型增生的病人中有19%经过术后病理证实为乳腺癌[9]，本研究中USCNB诊断为良性病变中非典型性增生病例占71.43%，故考虑非典型增生的存在是穿刺病理低估乳腺癌的主要原因之一；而USCNB证实为导管内癌的病人有31.4%经手术切除术后病理回报为浸润性癌，且超声下肿瘤直径≥32 mm的病人要明显高于直径<32 mm的病人[10]，本研究中USCNB获得标本诊断为导管内癌病人39例，经术后病理证实其中有12例为浸润性导管癌，但因本组导管内癌数据较少，其诊断的准确性并未受肿物大小影响。本组USCNB对乳腺癌的检出率并不受肿物大小的影响，针对诊断的假阴性问题，考虑肿瘤较大时存在不同区域的异质性有关，故取样误差的存在会增加诊断的假阴性[8]。针对ALN转移状态以往应用超声引导下细针穿刺活检获得细胞学诊断进行判断，主要从安全及技术角度考虑。目前，随着介入超声技术的提高，对于ALN的USCNB技术也广泛应用于临床并显现优势[11]，对于腋静脉邻近淋巴结需穿刺过程中谨慎选择穿刺针入路并计算其弹射范围，避免不必要的损伤。USCNB对ALN转移状态诊断的准确性高达92.5%，其敏感性随着乳腺肿瘤及ALN分期的增加而增加[4]。本文中的USCNB对ALN诊断的准确性为90.34%，与文献报道相符[11]。1例穿刺时为阳性病人，术后病理为阴性，考虑ALN的穿刺点为微转移或孤立肿瘤细胞可能，故假阳性率仍待商榷。

针对USCNB安全性目前仍存在争议，主要是存在针道种植及对SLN转移的影响。研究表明，穿刺活检并不增加乳腺癌局部复发风险[8]。穿刺活检避免了乳腺肿物切除活检过程中的机械牵拉而引起的SLN转移危险。因此，USCNB并不会增加局部复发及SLN转移的风险，但对于ALN异常需行USCNB的病人，建议可先行穿刺ALN随后再行乳腺病灶穿刺。

术前获得肿瘤免疫组化结果对治疗有指导性意义。陈薇等[12]认为，USCNB在ER、PR与分子分型评估中与术后病理的一致性较高，HER-2、Ki-67一致性较低，且ER表达的不一致性与肿瘤直径呈正相关。Ensani等[13]研究表明，USCNB和术后标本之间ER、HER-2诊断的一致性较高，而PR的一致性较低。本研究中，USCNB与术后标本获得的ER、PR一致性较好，而HER-2诊断的一致性高达89.33%。无论是Kappa值和AUC均提示一般，但对于HER-2的术前USCNB诊断仍不失为可靠的方法。根据2019年ASCO会议报告中报道的HER-2基因瘤内异质性显著的病例占其入组病例的10%左右，且HER-2基因的瘤内异质性显著会影响到肿瘤对靶向治疗的效果。ER、PR的异质性也在研究探索中，结果显示，PR的异质性较ER更为显著[14]。有文献报道，肿瘤边缘部位癌组织的ER、PR表达率显著高于肿瘤中心[15]，故针对较大肿物且ER与PR诊断的一致性与肿物大小相关。本研究结果显示，USCNB获得标本与术后标本ER、HER-2的表达的一致性与肿物大小相关，而PR诊断的一致性并不受肿物大小影响。而针对Ki-67的表达一致性差并不会因为增加USCNB量而改善[16]，本研究中的USCNB获得标本的Ki-67与术后病理的一致性仅为70.30%，如何改善USCNB获得标本对Ki-67检测的准确性是仍然需要进一步探索解决的问题。

综上，USCNB对于乳腺癌诊断及辅助肿瘤分期分型是可靠且安全的诊断方法，对于ER、PR诊断的准确率高，对于HER-2及Ki-67的诊断仍需要增加穿刺量及穿刺点降低其异质性，可为新辅助化疗病人提供分子分型的生物学信息。