中国肠道菌群研究近20年文献大数据分析

高春辉，张秀梅，李丹宜，蓝灿辉，赵杰，翟运开，赵萌

肠道菌群是人体肠道的正常微生物，如双歧杆菌、乳酸杆菌等能合成多种人体生长发育必需的维生素。这些营养物质对人类的健康有着重要作用，一旦缺乏会引起多种疾病。人体肠道内寄生着 10 万亿个细菌，它们能影响体重和消化能力、抵御感染和自体免疫疾病的患病风险，还能控制人体对癌症治疗药物的反应。文章检索了 Web of Science 数据库和万方数据库的相关文献，通过文献计量学的方法分析阐述了中国近 20年肠道菌群的研究历程和进展。

1 资料和方法

1.1 检索策略

文章的英文文献数据来源于科睿唯安的 Web of Science 数据库核心集，访问时间为 2020年4月1日。限定条件：检索年限从 2000-2020年；检索词是“肠道”和“菌群”（及其同义词），检索式：“TS=(gut OR intestine OR bowel OR intestinal OR colon OR colorectal OR gastrointestine OR gastrointestinal) AND TS=(microbiome OR microbiota OR flora OR microbe OR microbes OR commensal OR symbiont OR pathobiont OR mycobiome OR virome OR metagenome OR meta-genome)”。

文章的中文文献数据来源于万方数据库，访问时间为2020年9月8日。限定条件：医药、卫生；中文；正式出版。检索式：(主题:(肠道)*主题:(菌群))*Date:2000-2019。检索结果：8828 篇。部分指标分析结果来源于万方医学网。

1.2 文献计量学分析

文献计量数据分析主要基于 R 语言软件包 Bibliometrix[1]和一系列 R 语言工具，包括 visNetwork（https://CRAN.Rproject.org/package=visNetwork），ggplot2（https://ggplot2.tidyverse.org），UpSetR（https://CRAN.R-project.org/package=UpSetR）等。

2 结果

2.1 中国肠道菌群研究的Web of Science 数据库分析结果

2.1.1 发文量分析 根据 Web of Science 数据库平台的数据，在过去的 20年间（2000-2019年），全世界一共发表了 55914 篇与“肠道菌群”相关的研究论文。

在世界范围内，美国是肠道菌群研究的领跑者，而中国发表论文的数量和比例也在双双增加。在 20年前，中国基本没有相关的研究论文；在 10年前，即 2010年，中国发表相关研究 82 篇，占当年全世界总发文量的 5%；到2019年，中国发表相关研究论文超过 2500 篇，占当年全世界总发文量的 25% 以上。自 2013年以来，中国的论文发表量已经排到了世界第2 的位置，仅次于美国。

从 2009年开始，有中国科学家参与的高被引论文开始出现，高被引论文数量随之不断上升。2017-2019年，SCI高被引论文的数量都超过了 35 篇，成为能够贡献较多突出研究成果的国家之一。

2.1.2 研究脉络 文章使用历史引证网络分析的方法来理清中国肠道菌群的研究脉络，历史引证网络中共包含了19 篇关键文献[2-20]，见图1。由中国的研究人员主导及参与的这 19 项关键研究，时间跨度从 2008-2018年，较完整地展示了中国肠道菌群研究的历史演替。即从认识肠道菌群的结构，到揭示菌群在肥胖、肝硬化等疾病中的作用，再到利用益生菌和益生元等干预措施来缓解和治疗一些肠道菌群相关的疾病，研究过程中步步为营，稳扎稳打，奠定了中国肠道菌群研究的重要基石。

图1 中国肠道菌群研究的核心历史引证网络[水平线指示文章发表的年份，点之间的灰色线条指示引用关系，每个点代表着一篇文章（以名字和年份区分）]

2.1.3 研究机构和研究团队 以论文发表量计算，20年间国内发表论文最多的研究机构分别是：中国科学院、浙江大学、上海交通大学、中国农业大学和中国科学院大学等。在前 30 名中，国立台湾大学（中国台湾）、中国医药大学（中国台湾），以及香港大学（中国香港）和香港中文大学（中国香港）等高校榜上有名，它们各自是相应地区主要的肠道菌群相关研究机构（图2）。

在这些研究机构合作网络中，大概可以看到 3 个主要的研究群体，见图3。首先是以中国科学院为中心的主力研究团体，中国科学院作为一个核心，将各大高校和研究所有机地联系了起来；其次是国立台湾大学（中国台湾）、中国医药大学（中国台湾）组成的学术团体；再次是以南京医科大学、江南大学和南京大学等高校组成的群体。

从作者合作关系上来看研究团队的构成可能更加直观。图4 展示了中国发文量最高的 200 位作者之间合作次数超过 5 次的合作网络。此图中最大的研究群体浅红色的部分，核心是李兰娟院士；绿色的部分，核心是赵立平教授；深红色的部分，核心是贾伟教授；橙色的部分，核心是朱伟云。

图4 中国肠道菌群研究的作者合作网络（2000-2019年）[图中每个点代表1 个作者，两点之间的连线代表存在合作关系。点的大小指示合作者的多少，线的粗细表示合作次数的多少。为简化网络和展示主干，小于 3 次的合作在本图中不可见，孤立的点也被删除。不同的子网络以颜色表示区分，同时多数子网络旁边列出了 1 个人名（音译）指示研究群体的关键人员]

与前面的第一大群体不同，第2 大的群体（橙色的部分）是一个联系非常紧密的团体，主要是华大基因及其合作者。其中包括了华大基因的王俊、汪建等。陈卫院士的团队（灰蓝色部分），这个铁四角包括赵建新、张灏和王刚等3 位教授。黄色的子网络是张和平教授的团队。右侧紧挨着的绿色子网络，是印遇龙院士的团队。左上方的蓝色区域，可以观察到来自中国香港的研究群体，这一群体由于君教授、黄秀娟教授等组成。

2.1.4 研究领域 文章将肠道菌群的研究规划了八大领域，分别是饮食、免疫、代谢、癌症、心血管疾病、肠 X 轴、药物互作和中医药。可以发现前 4 大领域研究的发端较早，而后 4 大领域研究的发端则稍微晚一些，见图5。特别是肠 X 轴的研究，在 2013年以后才逐渐壮大起来。

图5 中国肠道菌群研究的 8 大主题（A：8 大研究领域 2000-2019年发文数量的变化，点的大小代表发文量的多少；B：8 大研究领域之间的重叠度，左侧柱状图展示各研究领域的全部文章数目，右侧展示主题间文献的重叠度，其中右上方条形图展示相应研究领域重叠的文献数目）

值得一提的是，这些研究领域相互之间是存在较多关联的。例如：代谢与饮食相关性最强，共享了 777 篇研究，代谢、免疫和饮食三者的重叠度也很高，共享了 695 篇研究论文。代谢、免疫和饮食 3 个因素与癌症、心血管疾病两个肠道菌群相关的疾病之间的关联都十分紧密，体现了这些因素在疾病致病过程中的重要作用。与之相比，肠 X 轴和中医药研究作为较为独立、有中国特色的研究领域，再加上总体研究数目较少，所以它们与其他研究主题重叠度表现得并不高。除此之外，也可以看到免疫、代谢、饮食、癌症等 4 个领域下特有的研究数量也比较高，分别包括了 712、605、477 和 187 篇研究论文。

2.1.5 发展趋势 为了揭示中国肠道菌群研究的发展趋势，文章将近 10年最热的关键词做了梳理。因为早期研究论文数量比较少，所以文章将这 10年分成了 5年、3年和 2年的 3 个阶段，并进一步结合文章关键字的共现网络来进行阐述。

第一阶段，见图6，自 2010-2014年，关键字的共现网络一共只有 9 个关键词，其中最突出的是饮食诱导的肥胖（diet-induced obesity）、炎症（inflammation）和胰岛素抗性（insulin resistance）。这直观地反映了研究者对肠道菌群的认知是始于对肥胖机制的新认识。这一新认识或许可以由肥胖（obesity）和多样性（diversity）之间的关系来指代——这是另外两个与肥胖相关的核心关键词。除此之外，还可以发现 16S rRNA 与人粪便有了重要的联系，直观来看，这意味着 16S rRNA 基因测序技术的进步在肠道菌群研究中起到了关键的推动作用。但可能会被忽视的一点是，选择粪便样本作为研究对象在这其中功不可没。这 5年间的另2 个关键词是溃疡性结肠炎和克罗恩病，它们与肠道菌群失衡的关系逐步被揭示。

图6 肠道菌群研究在 2010-2014年间的研究热点（图中的点表示研究论文的关键词，线表示关键词的共现关系：即2 个关键词同时出现在 1 篇文献中。点的大小指示对应关键词出现次数的多少，线的粗细指示关键词共现关系的强弱。为简化图形，共现次数少于 3 次的在图中不可见。孤立的关键词也被删除）

第二阶段，见图7，自 2015-2017年，此 3年间的关键字共现网络比第一阶段已经明显更加丰富。肥胖、炎症、饮食、多样性等关键字蝉联入榜。除此之外，健康、疾病、代谢和小鼠等相关研究也成为主要的研究主题。特别值得关注的是小鼠-炎症之间具有特别强的共现关系，这体现了小鼠作为模式动物在相关研究中已经处于不可或缺的地位。此外，多样性-代谢之间也具有特别强的共现关系，说明在多样性之上，研究人员开始关注菌群的代谢产物，而代谢产物后来被证明是重要的菌群效应分子。图中也可以发现，胆碱（phosphatidylcholine）是这一阶段重点关注的代谢物。这一时期，肠道菌群与肿瘤之间的关系被进一步理解，在图中这体现在具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）与肿瘤之间的较强的共现关系上。除此之外，蔗糖和减脂手术（bariatric surgery）之间的关系也在这一阶段的研究中处于比较突出的地位。

图7 肠道菌群研究在 2015-2017年的研究热点

第三阶段，见图8，2018-2019年，这两年间的研究主题呈现出异彩纷呈的情形。首先，可以发现炎症的关键地位得到加强，甚至已经处于核心节点的位置上，所有其他的研究主题都直接或者间接地与其相连。而炎症之外，在肥胖、胰岛素抗性、代谢与健康等传统主题的基础上，大量增加了毒性（toxicity）、激活（activation）、暴露（exposure）、调节（modulation）等与环境因子相关的研究主题，特别是阿特拉津（atrazine）和多酚类（polyphenols）这两种典型环境污染物的出现，标志着环境微生物学与肠道菌群的结合成为主流。还可以看到，（短）链脂肪酸（chain fatty acids）作为一个关键的菌群代谢产物，在此时期成为主要研究主题。有一些机制相关的主题词也开始出现，如基因表达、蛋白偶联受体等，标志着肠道菌群的作用机制逐渐明确。特别值得一提的是，大脑出现在这一阶段的关键词中，这反映了肠脑轴相关研究在此期间取得的进步。

图8 肠道菌群研究在 2018-2019年的研究热点

纵观 10年间中国肠道菌群研究的主题词，可发现“肥胖”是其中一个永恒的主题。对于肠道菌群研究而言，“肥胖”恰恰是一个福星，在早期有力地推动了肠道菌群研究取得重大进展。除此之外，还可看到“炎症”这一个关键词在肠道菌群研究中的地位越来越突出，体现了肠道菌群与免疫系统的相互作用是肠道菌群发挥作用的主要途径。

2.2 中国肠道菌群研究的万方数据库分析结果

2.2.1 发文量分析 2000-2019年中国肠道菌群研究发文量逐渐上升，到 2019年达到高峰，共 2483 篇，说明中国肠道菌群研究热度逐年增加。

2.2.2 机构分析 发文排名前 3 的机构是：上海交通大学145 篇、大连医科大学 116 篇、第三军医大学 70 篇。

2.2.3 期刊分析 发文排名前 10 的期刊是：《中国微生态学杂志》712 篇，《医学综述》84 篇，《胃肠病学和肝病学杂志》70 篇，《中华医院感染学》61 篇，《世界最新医学信息文摘（连续型电子期刊）》56 篇，《肠外与肠内营养》54 篇，《中国实验方剂学杂志》54 篇，《山东医药》53 篇，《医药前沿》49 篇，《中草药》48 篇，其中《中国微生态学杂志》是肠道菌群研究领域发文最活跃的中文杂志。

2.2.4 作者分析 目前此领域的专家信息见表1。其中浙江大学第一医院的李兰娟教授，内蒙古农业大学张和平教授，上海交通大学赵立平教授是此领域最权威的中国专家。

表1 肠道菌群研究领域专家 TOP10（H 指数排序）

2.2.5 关键词分析 万方数据库近 20年肠道菌群研究关键词出现频次最高的是“肠道菌群”2517 次，“益生菌”531 次，“肠道菌群失调”327 次。大部分研究都集中在消化道疾病研究方面（表2）。

表2 万方数据库近 20年肠道菌群研究关键词频次表

3 讨论

文章分析了 Web of Science 数据库相关文献，梳理了中国肠道菌群研究的历史和现状，从关键进展、研究机构、研究群体、研究领域等各个维度展示了相关的数据。从中可以发现，中国的肠道菌群研究是一个起步相对较早、成果显著且当前正处于一个高速发展的研究领域。在肠道菌群研究领域，中国也已经拥有了像李兰娟和赵立平等这样一批享誉中外的知名科学家，一批高水平的研究机构和不断深入的研究内容。

目前万方数据库近 20年关于肠道菌群在医药卫生领域中文文章分析结果显示，从 2000-2019年，中国肠道菌群研究热度逐年增加；上海交通大学是此研究领域最为活跃的机构；《中国微生态学杂志》（中信所影响因子：1.525）是此领域发文量最多的中文杂志；上海交通大学赵立平教授、浙江大学第一医院李兰娟教授和内蒙古农业大学张和平教授是中国此领域研究的顶级专家；在中国肠道菌群研究中，关于益生菌、肠道菌群失调、腹泻和溃疡性结肠炎的研究占据最多比例；肠道菌群主要研究疾病为溃疡性结肠炎、肠道菌群失调和易激综合征，部分上述疾病的中药治疗相关研究也比较受人关注。

中国学者对肠道菌群研究在世界范围内做出了巨大贡献，在有关肠道菌群研究的基因组学和代谢组学研究方面取得了显著成果。赵立平教授、李兰娟院士、赵国屏院士等与伦敦帝国理工学院的 Nicholson 教授合作，发现了共生的肠道微生物调节人体的代谢表型，从代谢和宏基因组学的角度解释了人类与肠道菌群可以共同进化，并最终形成了密切的共生关系[2]。2014年李兰娟团队、郑树森团队联合国外学者进一步采用宏基因组技术和更大的人群分析了肝硬化相关的疾病菌群特征，得到了 15 个生物标记物，可以用来准确地预测肝硬化[13]。还有一项研究是 2011年发表在Hepatology杂志上，由李兰娟院士和中科院北京微生物所的朱宝利研究员团队合作完成，该研究基于 36 例肝硬化患者和 24 例健康对照，得出了肝硬化相关的疾病菌群特征，并鉴定了与肝硬化相关的 149 个可操作性分类单元[5]。华大基因团队在 2013年发表在Nature杂志上的一项研究揭示了与人体代谢性疾病相关的菌群特征[11]。赵立平团队在中国的肥胖人群中分离出一株产内毒素机会致病菌，可以促进无菌小鼠产生肥胖，从而建立了肠道菌群与肥胖之间的因果关系[12]。上述研究均对于解释代谢性疾病与肠道菌群的内在关系起了很大的推动作用。

赵立平教授团队揭示了大肠癌患者中的疾病菌群特征，发现了 11 个与大肠癌高度相关的物种类群，揭示了肿瘤等疾病与肠道菌群的内在关系[9]。在药物与肠道菌群的相互作用对药物疗效与作用影响等方面，华大基因团队 2015年在Nature杂志上发表一项研究，观察了 2 型糖尿病常用药二甲双胍对人肠道菌群的影响[15]。另外，由中国台湾长庚大学的赖信志教授领衔，于 2015年发表在Nature Communications杂志上的一项研究，发现灵芝（水提取物）能通过调节肠道菌群的组成来降低小鼠肥胖[17]。由赵立平教授领衔，2018年发表在Science杂志上的一项研究，利用膳食纤维改善了 2 型糖尿病的症状。这些研究都进一步揭示了药物与肠道菌群的相互作用对于药物疗效与作用的关系[20]。

当然，文章采用的方法也具有一定的局限性。首先，基于历史引证网络对研究脉络的分析，其优势主要在于回溯性强，但是本身展望性不够。所以，2018年及以后的一些关键研究可能没有得到合理的展示。其次，文章在对研究机构、科学家的评价中，主要采用了文章数量的指标，但是数量不等同于质量，文章数量多不一定意味着研究的重要性高，以及对应科学家的学术成果水平较高等。最后，在进行网络相关分析的过程中，为了对网络结构进行简化，作者删除了节点间比较弱的连接，同时隐去了孤立的点，会对结果产生一些影响，例如在作者合作网络分析，如果有某一个科学家自己发表了非常多的研究成果，鉴于其是一个孤立的节点，在图中就不会得到体现。

尽管存在上述缺陷，但是文章从文献大数据的角度，系统展示了中国肠道菌群研究的相关内容，具有一定的参考价值。