糖化血红蛋白对糖尿病合并脓毒症预后的评估

郝艳 陆士奇 金钧 黄坚 王俊 黄芳

苏州大学附属第一医院重症医学科（江苏苏州215000）

糖尿病患者易并发感染，有报道显示糖尿病患者 并发脓毒症的风险是非糖尿病患者的2.5～6.0倍［1-2］。既往文献报道主要集中在糖尿病与脓毒症发生的关系方面，而本文将从糖尿病与感染的发展及预后的关系进行探讨。由于随机血糖影响因素甚多，波动较大，能较好评估患者近3 个月血糖水平的糖化血红蛋白（HbA1c）具有相当优势。对糖尿病合并脓毒症患者检测HbA1c，能较好评价血糖水平与脓毒症发展及预后之间的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年5月至2019年6月苏州大学附属第一医院重症医学科收治的糖尿病并发脓毒症患者作为研究对象。纳入标准：有糖尿病病史，脓毒症诊断符合最新sepsis3.0 指南（感染+SOFA 评分≥2 分），年龄≥20 岁。排除标准：任何影响HbA1c 水平的情况（如慢性肾病、溶血、其他贫血、近期输血、促红细胞生成药物、妊娠等）［3-4］，放弃积极治疗方案，入院时接受过心肺复苏，患有严重的神经退行性疾病（如肌萎缩性脊髓侧索硬化症、帕金森病），ICU 住院时间＜72 h。所有患者均按照2016年脓毒症和感染性休克指南接受标准治疗［5］，并随访28 d，主要终点事件为死亡。最终纳入102 例患者，男56 例，女46 例。本研究为回顾性研究，经苏州大学附属第一医院伦理委员会批准（批文号：（2020）伦研批第118 号）。

1.2 方法记录患者的年龄、性别、HbA1c、入院时随机末梢血糖、降钙素原、血乳酸、APACHE-Ⅱ评分、入院时及入院72 h 内SOFA 评分最大差值（ΔSOFA）。HbA1c ＜6.5%为达标组，HbA1c ≥6.5%为升高组。ΔSOFA ≥2 分表示患者存在器官功能障碍的进展。

1.3 统计学方法应用SPSS 23.0统计软件，计量资料以均数±标准差表示，均数的比较运用独立样本t检验；计数资料的比较运用χ2检验；用Spearman秩相关分析HbA1c 与ICU 病死率的相关性。生存分析采用Kaplan-Meier 法和log-rank 检验。采用Logistic 回归分析和Cox 回归分析来研究患者器官功能障碍进展和ICU 病死率的影响因素。单变量分析中P＜0.05被纳入多变量分析。数据以比值比（OR）或危险比（HR）和95%置信区间（95%CI）表示。利用ROC 曲线分析判断各项指标评价的准确性，以ROC 曲线下面积作为评价指标。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料两组患者在年龄、性别、入院随机血糖、APACHEⅡ评分、感染部位等方面比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

2.2 两组患者器官功能障碍进展的发生率及ICU病死率比较结果提示HbA1c 升高的患者器官功能障碍的进展更快，预后更差，见表2。2.3 器官功能障碍进展的影响因素入院72 h内，33 例患者出现器官功能障碍进展单因素分析显示，HbA1c ≥6.5%、年龄、APACHEⅡ评分、降钙素原、血乳酸与器官功能障碍进展有关联（P＜0.05）。将上述影响因子纳入多因素二元Logistic 回归分析，结果表明HbA1c ≥6.5%、血乳酸为器官功能障碍进展的独立危险因素，见表3。

表1 两组临床资料比较Tab.1 Clinical data of two groups ±s

表1 两组临床资料比较Tab.1 Clinical data of two groups ±s

升高组（n=39） 正常组（n=63）P 值）68.72±10.0566.30±11.590.285资料年龄（岁性别（男∕女）随机血糖（mmol∕L）APACHEⅡ评分诊断（例）肺部感染腹腔感染泌尿系统感染其他21∕18 8.71±2.41 17.15±4.43 19 11 6 3 35∕28 8.40±1.80 15.57±3.95 32 16 10 5 0.866 0.480 0.063 0.839 0.755 0.947 1.000

表2 两组器官功能障碍进展及预后的比较Tab.2 Progression of organ dysfunction and ICU mortality of two groups

表3 72 h 器官功能障碍进展的多因素Logistic 分析Tab.3 Multivariate Logistic regression analysis for the progression of organ dysfunction

2.4 Spearman 秩相关分析结果显示HbA1c 与ICU病死率呈正相关（r=0.459，P＜0.001）。

2.5 Kaplan-Meier 分析和Log-Rank 检验结果显示HbA1c ≥6.5%的患者生存期明显缩短（P＜0.001，图1）。

图1 两组患者生存分析曲线Fig.1 Kaplan-Meier analysis

2.6 ICU 死亡的独立危险因素共有20 例患者在ICU住院期间出现死亡。单因素分析显示，HbA1c≥6.5%、年龄、APACHEⅡ评分、降钙素原、乳酸与ICU 病死明显相关（P＜0.05）。将上述指标纳入多因素分析，结果显示HbA1c ≥6.5% 、乳酸水平以及年龄为ICU 死亡的独立危险因素（表4）。

表4 死亡影响因素Cox 回归分析Tab.4 Multivariable Cox proportional hazard analysis of ICU mortality

2.7 利用ROC 曲线进行分析HbA1c 对器官功能障碍进展的判断，ROC 曲线下面积为0.738（P＜0.001）；当HbA1c 值为7.95%，其特异度80%，敏感度57%，见图2。HbA1c 对脓毒症ICU 病死率的判断，ROC 曲线下面积为0.833（P＜0.001）；当HbA1c值为8.10%，其特异度78%，敏感度75%。提示HbA1c 对糖尿病合并脓毒症患者器官功能障碍进展及ICU 死亡有一定预测价值。见图3。

图2 HbA1c 对糖尿病合并脓毒症患者器官功能障碍进展判断的ROC 曲线Fig.2 ROC curve of HbA1c with progression of organ dysfunction

图3 HbA1c 对糖尿病合并脓毒症患者ICU 病死率判断的ROC 曲线Fig.3 ROC curve of HbA1c with ICU mortality

3 讨论

根据实践指南，HbA1c 水平≥6.5%的患者可诊断为糖尿病［6-7］。由于HbA1c 水平不受危重症发病的影响，所以可作为入院前血糖控制水平的标志物［8］。本研究也表明，发生器官功能障碍进展和ICU 死亡患者入院时随机快速血糖与未发生进展和ICU 死亡患者比较差异无统计学意义，说明随机血糖对病情评估价值有限。

糖尿病是脓毒症患者最常见的合并疾病之一。已有研究证实，糖尿病易并发脓毒症可能是由于免疫妥协，如异常的黏附、趋化、吞噬作用和细菌杀死免疫细胞等［1］。合并糖尿病的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者免疫相关生物标志物（包括C 反应蛋白、血清铁蛋白和IL-6）水平及淋巴细胞减少发生率更高［9-18］。另一项最新的研究发现，COVID-19 肺部损伤导致的干扰素释放及患者高血糖等原因，单核∕巨噬细胞的血管紧张素转换酶Ⅱ表达会升高，更容易被新冠病毒感染。在不同血糖浓度下进行的培养，单核∕巨噬细胞表面的血管紧张素转换酶Ⅱ表达水平、分泌IL-1β量的高低、细胞内的病毒负荷水平都与培养基中的血糖浓度正相关［17］。综上，糖尿病患者比非糖尿病患者更可能出现固有性和适应性免疫应答障碍；另外一方面，由于糖尿病发生发展过程中伴随着轻度慢性炎症，导致患者更容易出现细胞因子风暴，造成全身器官功能衰竭。

糖尿病的器官功能障碍可能还与激活的血管内皮、凝血系统有关［13］。患者体内常伴有凝血因子和纤溶之间的不平衡，并增加血栓栓塞事件的风险［19］。一项合并糖尿病的COVID-19 患者的回顾性研究中［10］，死亡患者凝血酶原时间更长，d-二聚体浓度更高。脓毒症的本质是微循环缺氧，缺氧可以直接激活凝血酶，而单核-巨噬细胞的活化还会分泌大量的组织因子，激活外源性凝血途径，导致整体高凝状态甚至弥散性血管内凝血［16］。因此，糖尿病合并脓毒症患者更容易出现高凝状态及血小板功能障碍，加重器官功能损害。

另外，脓毒症患者的氧自由基和其他炎症介质水平的升高会导致多糖包被（微循环的重要组成部分）的破坏。已有研究表明，持续高血糖状态会导致内皮细胞多糖包被的破坏［20-21］。糖尿病患者的多糖包被厚度是健康对照组的一半［22］。多糖包被的缺失可导致微循环的损伤，促进器官功能障碍［23-29］。

本研究发现HbA1c ≥6.5%的患者更容易出现短期器官功能障碍的恶化。这与既往研究结果相符［11-12］。多因素二元Logistic 回归分析表明HbA1c ≥6.5%和乳酸水平升高是器官功能障碍进展的独立危险因素。另外一方面，HbA1c ≥6.5%的患者生存期明显缩短。Cox 多因素生存分析显示HbA1c ≥6.5%、乳酸以及年龄是ICU 死亡的独立危险因素。然而，也有研究报道糖尿病不会改变脓毒症的病死率［14-15］，这可能由于部分糖尿病患者血糖控制良好，才得出了阴性结果。

本研究还发现当HbA1c 预测器官功能障碍进展的阈值为7.95%时，特异度80%，敏感度57%，ROC 曲线下面积为0.738。当HbA1c 预测ICU 病死率阈值为8.10%时，特异度78%，敏感度75%，ROC曲线下面积为0.833。HbA1c 作为器官功能障碍进展及ICU 死亡的预测因子，其灵敏度及特异度均较高。

然而，本研究仍存在一定的局限性。首先，采用的是回顾性分析。其次，HbA1c 的升高与何种器官功能障碍进展有关系，还需进一步的大样本量的亚组分析。综上所述，对并发脓毒症的糖尿病患者常规检测HbA1c 有助于预测患者的预后。