钆塞酸二钠增强MRI 对不典型肝细胞癌和肝内胆管细胞癌的鉴别诊断价值

陈莹 冯峰 张学琴 陆健 张涛 邢飞

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）和肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是原发性肝癌中最常见的2 种类型，典型HCC 及ICC 具有各自影像特征，但近年来的研究发现最大径≤3 cm 的HCC 及ICC 常具有不典型的强化表现[1-3]，易相互混淆，需要结合临床综合分析，而且两者的生物学行为、治疗方式和预后也不尽相同，因此鉴别诊断十分重要。钆塞酸二钠（gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid, Gd-EOB-DTPA）是一种新型肝胆特异性MRI 对比剂，它既能通过缩短组织T1值而得到常规多期动态增强效果，用于观察肝脏病变的血流动力学特点[4]，又能于注射对比剂后10～20 min 的肝胆特异期使正常肝细胞成分最大程度强化，与肝内病灶形成鲜明对比，有利于肝内局灶性病变的检出及鉴别诊断，同时胆系成像可了解胆道梗阻情况及胆道排泄功能。Gd-EOB-DTPA 增强MRI 对上述2 种肝癌的鉴别诊断有重要价值，而且国内外相关报道较少。本研究收集经手术病理证实的26 例不典型HCC 及21例ICC 病人的影像资料，应用这种新型肝胆特异性MRI 对比剂对常规影像检查鉴别困难的这2 种肿瘤进行多参数对比分析，探讨Gd-EOB-DTPA 增强MRI 的鉴别诊断优势。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性纳入2017 年6 月—2020年6 月南通市第三人民医院经手术病理证实的HCC 病人26 例[男17 例，女9 例；年龄43～78 岁，平均（56.9±11.3）岁]和ICC 病人21 例[男16 例，女5例，年龄42 ～81 岁，平均（58.2±11.6）岁]。HCC 和ICC 病人中有肝炎或肝硬化病史者分别为24 例和13 例。纳入标准：①术前1 个月内行Gd-EOBDTPA 动态增强MRI 检查，HCC 病人选取移行期信号不消退、逐渐强化或各期轻度强化者；②实验室及病理检查数据完整[包括病人甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP） 和 糖 类 抗 原199（carbohydrate antigen 199，CA-199）血清学肿瘤指标]；③肿瘤最大径≤3 cm。排除标准：①术前接受肿瘤局部治疗者；②肝内多发病灶者；③表现为典型“快进快出”强化模式的HCC。

1.2 设备与方法 采用Philips 3.0 T Achieva MR扫描设备。使用16 通道相控阵线圈。病人取仰卧位，头先进，扫描范围从膈顶至双肾下极。常规平扫序列及参数：①自旋回波（SE）T1WI：TR 250 ms，TE 4.5 ms，层厚5 mm，层间距1 mm，矩阵256×160，FOV 35 cm×35 cm；②快速自旋回波（TSE）T2WI 抑脂序列：TR 2 000 ms，TE 90 ms，层厚及层间距、矩阵、FOV 均与T1WI 的相同；③扩散加权成像（DWI）：TR 5 000 ms，TE 55 ms，矩阵128×160，b 值=800 s/mm2的图像重建表观扩散系数（ADC）图。经肘静脉团注对比剂（Gd-EOB-DTPA，181.43 mg/mL，拜耳公司）0.025 mmol/kg 体质量，注射流率1.0 mL/s，注射完毕后用20 mL 生理盐水冲洗。注射后26～28 s（动脉期）、55～60 s（门静脉期）和180 s（移行期）采用肝脏增强T1高分辨各向同性容积激发（T1high resolution isotropic volume excitation，THRIVE）序列扫描，肝胆期于注射对比剂后20 min 扫描。

1.3 影像分析 由2 名有腹部MRI 诊断经验的副主任医师进行独立阅片，意见不一致时商讨确定。评估平扫及Gd-EOB-DTPA 动态增强MRI 影像上不典型HCC 和ICC 以下特征：①肿瘤最大径和病灶边缘情况，均在肝胆期的横断面及冠状面影像上测量和评估，由2 名医生各自测量，选取肿瘤最大横截面的长径作为最大径，然后取2 名医生测量的平均值；②病灶是否有包膜，在增强扫描门静脉期和移行期影像上评估；③伴远端胆管扩张情况；④病灶信号是否均匀，在T1WI、T2WI 横断面影像上评估；⑤瘤体ADC 值，在Philips IntelliSpace Portal 星云工作站上选取病灶最大层面测量，兴趣区（ROI）尽量包括肿瘤实性部分，避开大血管、胆管和肿瘤囊变、坏死、出血，并避免边缘伪影的干扰。每位医生各自测量3 次取平均值，然后取2 名医生的平均值；⑥动脉期强化特征，边缘强化、整个瘤体或近乎整个瘤体弥漫性明显强化、整个瘤体或近乎整个瘤体轻度弥漫性强化；⑦瘤周血流灌注有无异常，在增强扫描动脉期影像上评估；⑧动态强化模式，动脉期强化而门静脉期、移行期非廓清强化；动脉期边缘环形或点状强化，门静脉期或移行期逐渐强化；各期均轻度强化；⑨肝胆期信号特征，病灶中央云絮状或片状高信号，即“EOB（乙氧基苯甲基，Ethoxybenzyl）云”伴边缘低信号环构成“靶征”样表现，整体均匀低信号。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0 软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均值±标准差（±s）表示，2 组间比较采用t 检验；计数资料以例（%）表示，2 组间比较采用χ2检验。将单因素分析结果中差异有统计学意义的变量纳入Logistic 回归进行多因素分析。2 名医师对平扫及增强影像的观察结果的一致性分析采用kappa 检验，其中κ＜0.4 表示一致性差，0.4≤κ＜0.75 表示一致性一般，κ≥0.75 表示一致性良好。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组临床指标及MRI 表现比较 HCC 组多有肝炎及肝硬化病史，血清肿瘤标志物AFP 高于ICC组，而ICC 组CA-199 水平更高；常规MRI 平扫显示HCC 组病灶常有包膜，而ICC 组常伴远端胆管扩张且ADC 值更高；增强MRI 显示ICC 组更多表现为动脉期边缘强化、中央逐渐强化，更易出现肝胆期靶征（均P<0.05）。2 组间其余各项指标差异均无统计学意义（均P>0.05）。详见表1 和图1、2。

2.2 多因素Logistic 回归分析 多因素Logistic 回归分析显示，Gd-EOB-DTPA 增强MRI 肝胆期靶征及动脉期边缘强化是鉴别不典型HCC 与ICC 的重要预测征象（P＜0.05），根据优势比（odds ratio，OR）值判断，对鉴别诊断意义最大的影像特征是肝胆期靶征，详见表2。

2.3 2 名影像医师诊断结果的一致性 2 名医师对不典型HCC 与ICC 的平扫及增强影像的诊断结果一致性良好（κ＝0.837，P＜0.001）。

3 讨论

HCC 是肝内最常见的由肝细胞分化而成的恶性肿瘤，占原发性肝癌的85%～90%[5]，好发年龄50～70 岁，男性常见。HCC 动态增强多呈现“快进快出”（动脉期瘤体整体强化、门静脉期或延迟期廓清）的强化特征。然而，最大径≤3 cm 的HCC 因肿瘤分化程度、病理构成成分比例及肝实质背景不同，瘤体血供可发生改变，故呈不典型强化方式[6]。本组表现为动脉期强化而门静脉期、移行期非廓清强化13例；动脉期边缘环形或点状强化，门静脉期或移行期肿瘤中央进行性逐渐强化5 例及各期均轻度强化8 例，此类病灶易与肝内胆管癌、混合型肝癌、肝局灶性结节增生等病变混淆[7]。

表1 2 组病人临床资料和MRI 表现比较

图1 病人男，59 岁，HCC，肿瘤最大径2 cm。A 图，横断面T2WI 平扫显示肝右前叶近膈顶处类圆形肿块，呈高信号；B 图，横断面T1WI 平扫显示病灶呈低信号；C 图，横断面动脉期显示瘤体不均匀轻度强化，但信号仍低于周围正常肝实质；D 图，横断面门静脉期显示病灶边缘轻度强化，中央持续强化；E 图，横断面移行期显示病灶呈轻度延迟强化；F 图，横断面肝胆期显示病灶呈均匀低信号。

图2 病人女，55 岁，ICC，肿瘤最大径2.6 cm。A 图，横断面T2WI 平扫显示肝右叶腔静脉旁肿块，呈不均匀高信号，中央见低信号；B 图，横断面T1WI 平扫显示病灶呈不均匀低信号，中央信号偏高，边界清；C 图，横断面动脉期显示病灶边缘强化；D 图，横断面门静脉期显示病灶外周渐进性逐渐强化；E 图，横断面移行期显示病灶中心持续强化，周边信号稍降低；F 图，横断面肝胆期显示病灶中心云絮状稍高信号伴边缘低信号呈“靶征”样表现。

ICC 是一种起源于二级胆管及其以下分支上皮的肝脏原发性肿瘤，恶性程度较高，占原发性肝癌的10%～20%[5]，是肝内第二常见的肝脏原发性恶性肿瘤，根据病灶生长方式及大体形态分为肿块型、管周浸润型及管内型3 种类型，以肿块型多见[8]。既往研究[9]表明ICC 是一种乏血供延迟强化肿瘤，即动脉期边缘强化，然后在门静脉期和延迟期逐渐向心性持续强化。但是，近年有研究[8,10]发现部分ICC可呈不典型强化方式，动脉期表现为整个肿瘤明显强化，这种征象多见于在慢性肝病或肝硬化基础上发生的最大径≤3 cm 的肿瘤中，本组3 例呈现此不典型表现，可能与这种肝背景下ICC 动脉期瘤体血供明显增加和微血管密集有关，甚至延迟期部分区域出现廓清强化表现，因此应用常规增强CT和MRI 不易与HCC 鉴别。本研究中的ICC 和HCC 病人年龄、性别分布差异无统计学意义，多见于中老年男性病人，这与Sirica 等[11]报道结果一致。有研究[10-12]显示HCC 病人多有肝炎或肝硬化病史，血清肿瘤标志物AFP 普遍高于ICC 组，而ICC 病人CA-199 水平更高，本研究结果与此报道结果相符。既往研究[7]显示肿瘤包膜为HCC 特征表现，ICC 较常见远端胆管扩张，本组12 例HCC 可见瘤周包膜，ICC 仅1 例；9 例ICC 表现为远端胆管扩张，而HCC仅1 例，提示这些常规MRI 表现对两者的鉴别诊断有一定参考价值。本组单因素分析结果中ICC 组ADC 值更高，提示ICC 内肿瘤细胞排列较HCC 更疏松，更易于水分子在细胞外间隙内扩散，这与谢等[13]的研究结果一致，但与袁等[14]的HCC 组ADC值较高的研究结果不符，可能与肿瘤分化程度，MR设备的场强、成像序列参数、b 值大小以及兴趣区的选择有关。

表2 不典型HCC 及ICC 特征的多因素Logistic回归分析

经多因素Logsitic 回归分析显示Gd-EOBDTPA 增强动脉期及肝胆期强化特征更有助于不典型HCC 及ICC 的鉴别。关于ICC 肝胆期信号强度特点，由于瘤灶中央含大量纤维成分或坏死、出血引起的疏松肿瘤区域会造成对比剂的排泄受阻，进而呈现出云絮状稍高信号，即“EOB 云”或假摄取现象，同时病灶周围富含肿瘤组织而缺乏功能正常的肝细胞，无法摄取对比剂而形成3～5 mm 厚的低信号环，肝胆期病灶中央高信号“EOB 云”及边缘低信号环共同构成“靶征”样表现[8,15]，而HCC 病灶由大量肿瘤细胞构成，肝胆期无正常肝细胞摄取及胆道排泄，常呈明显均匀低信号，但本研究中3 例HCC在肝胆期病灶中央呈高信号改变，考虑与肿瘤分化程度有关[16]；分化程度越高，异型性越小，瘤细胞越接近正常肝组织，瘤体内部亦可见对比剂摄取，但出现概率明显低于ICC。尽管本组少数肝硬化背景下的ICC 动脉期可出现整个肿瘤明显强化，大部分（16/21 例）肿瘤仍遵循经典动脉期边缘强化特征，有的病灶延迟期边缘强化程度降低，出现廓清改变，但内部仍呈持续强化，有别于HCC 整个瘤体或近乎整个瘤体信号降低，因此认为“靶征”（包括动脉期边缘“靶征”及肝胆期“靶样”表现）特点的病变更倾向于诊断ICC，这对2 种肿瘤鉴别诊断具有重要的提示价值。

本研究中2 名影像诊断医师对不典型HCC 及ICC 的诊断结果一致性很高（κ＝0.837），表明对比剂Gd-EOB-DTPA 有助于这2 种肿瘤的诊断和鉴别，可以提高医师间诊断一致性。

本研究存在一定的局限性：①病例数较少，在后期研究中应进一步扩大样本量及病例种类，增加与混合型肝癌、单发转移瘤、肝脏局灶性结节增生的鉴别。②本研究为回顾性研究，研究结果会受到病例选择偏倚的影响。③HCC 多伴有慢性肝炎及肝硬化等基础性病变，而ICC 多与胆管结石反复慢性刺激有关，常无肝硬化基础，不同病因的肝实质背景对Gd-EOB-DTPA 的吸收和排泄可能存在差异。

综上所述，不典型HCC 及ICC 的Gd-EOB-DTPA增强MRI 影像表现存在差异，病灶肝胆期靶征和动脉期边缘强化对鉴别两者有重要意义，这种新型对比剂具有较高的应用价值，可为临床制定及调整治疗方案提供参考。