2型糖尿病及糖尿病合并白内障患者的角膜生物力学变化*

张思诗，张福燕

(贵州医科大学附属医院 眼科，贵州 贵阳 550004)

角膜是位于眼球壁最外侧的一层坚固膜性透明组织，除了参与形成内眼与外界隔离的屏障、维持眼部形态及保护眼内容物外，还提供人眼2/3的屈光力[1]。已有研究表明，糖尿病(diabetes mellitus，DM)作为一种全身性疾病，能引起许多眼部并发症[2-3]，对角膜上皮、角膜基质、角膜内皮等产生诸多损伤，从而在各个方面对角膜产生重要影响。角膜作为一种黏弹性生物材料，其微观结构的变化会进一步导致生物力学发生改变[4]。近年来，随着相关研究的积累及新型角膜生物力学测量仪的应用，国内外越来越多的学者开始关注角膜生物力学，并主要在圆锥角膜、角膜胶原交联术、屈光手术、白内障超乳术、青光眼等领域取得了一定的研究进展[5-6]，而在DM及年龄相关性白内障对角膜生物力学的影响方面研究相对较少。本研究以93例(166眼)已由内分泌科医师确诊为T2DM的患者为研究对象，采用可视化角膜生物力学分析仪 (Corvis ST)对患者进行眼部检查，得到角膜生物力学参数，探讨长病程2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)合并或不合并白内障的患者角膜生物力学参数的变化，为临床工作中DM患者的管理提供参考。

1 对象与方法

1.1 对象

选取2019年8月—2020年6月门诊就诊的已由内分泌科医师确诊为T2DM的患者93例(166眼)和正常体检者34例(62眼)为研究对象,年龄40～80岁。T2DM的患者病程时间均大于10年、糖化血红蛋白6%以下且血糖控制2周以上，排除其他全身系统性或结缔组织疾病、眼外伤、眼部手术史及长期角膜塑形镜佩戴史等可能对角膜产生影响的情况；按临床初发期、膨胀期、成熟期、过熟期对晶状体混浊程度进行分期，将仅有晶体密度增高或者合并初发期(早期)白内障、但最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)>0.5的患者归入单纯DM组(A组)，将合并成熟期白内障、BCVA<0.5的患者归入DM合并白内障组(B组)，将年龄等条件相匹配的正常体检者纳入对照组(C组)；排除先天性、外伤性白内障。单纯DM组，男24例(42眼)、女21例(37眼)，平均(60.07±6.43)岁；屈光不正等效球镜度数(spherical equivalent，SE)为(-0.39±1.58)D；DM合并白内障组，男22例(40眼)、女26例(47眼)，平均(62.54±11.09)岁，SE为(-0.84±1.34)D。对照组，男19例(34眼)、女15例(28眼)，平均(60.65±8.05)岁，SE为(-0.46±1.69)D。

1.2 检查方法

1.2.1常规检查 将检查时间设为上午的10～12点，检查医生询问患者一般情况，行裸眼视力检查，电脑验光，BCVA检查，裂隙灯显微镜检查，散瞳后眼底检查及随机血糖检测。上述所有检查均由经验丰富的眼科医生完成。

1.2.2Corvis ST检查 告知被检者将下颌放置在下颌托上，额头与额托相贴，嘱患者将双眼尽量睁大，减少瞬目次数，注视设备中的红色固视点，检查者通过控制操纵杆对喷气头进行位置调整，Corvis ST自动识别聚焦，发出空气脉冲，测量开始。每只眼睛至少重复测量2次。

1.3 观察指标

选取Corvis ST系统自带的QS质量监控提示良好的数据结果，以保证数据准确度，收集并整理各组角膜中央厚度(central corneal thickness，CCT)、眼内压(intraocular pressure，IOP)、第1次压平时间(the first applanation time，A1T)和最大形变幅度(deformation amplitude，DA)的参数值。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 一般资料

结果显示，3组被检者的性别、年龄、随机血糖、等效球镜度数等一般资料比较，差异均无统计学意义，2组DM组患者病程时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)，BCVA比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两DM组和对照组一般资料比较Tab.1 Comparison of general information between two diabetes groups and control group

2.2 角膜生物力学指标

结果显示，3组A1T和DA比较，差异有统计学意义(P<0.05)。其中，单纯DM组A1T、CCT值高于对照组(P<0.01)、DA值显著小于对照组(P<0.01)，差异具有统计学意义；DM合并白内障组与对照组相比，DM合并白内障患者的IOP、A1T高于对照组(P<0.05，或0.01)，DA低于对照组(P<0.01)，差异均有统计学意义；单纯DM组与合并白内障DM组比较，所观察角膜生物力学参数均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 3组角膜生物力学参数情况及两组间比较Tab.2 The corneal biomechanical parameters of three groups and the comparison between two groups

2.3 CCT与IOP的相关性

Pearson相关性分析结果显示，在DM组中，角膜中央厚度与眼压呈直线性关系，得到CCT与IOP之间相关系数为r=0.198(P=0.011)呈弱正相关性。在对照组中，CCT与IOP无明显相关性(r=0.174，P=0.204)。见图3和图4。

3 讨论

生物力学特性是指物体在受到外界压力时的反应和形变，角膜的结构和组成决定了其具有独特的生物力学特性[7,18]。角膜是一种具有黏弹性的生物材料，基质层占其厚度的90%以上，主要由胶原纤维和细胞外基质构成，各种原因导致纤维结构和组成的变化都会影响角膜微观结构，从而使基于纤维大小、排列方式等的组织刚度和弹性改变，即导致角膜生物力学发生变化[8-9]，新型角膜生物力学眼压分析仪Corvis ST可以实时记录并显示出角膜中央水平截面受外力凹陷继而恢复至原始状态的动态全过程，并能对多种角膜生物学参数进行测量和分析，是联合Scheimpflug超高速摄像和气冲印压技术的非接触式、可视化的角膜动力学分析仪，利用自动喷出的脉冲气流使角膜受压形变，从而采集角膜中央水平截面受压凹陷至恢复原始状态的整个过程(图3、图4)。目前应用Covis ST的研究多集中在圆锥角膜早期诊断、胶原交联术及屈光手术术前与术后对比及手术效果的预测[10]，虽然获得了一定的进展，但研究成果尚未能形成共识，而在DM、白内障患者的角膜生物力学改变方面研究相对较少，本研究选取反应角膜刚度及黏弹性的部分重要参数作为观察指标，以探讨DM、年龄相关性白内障对角膜生物力学可能产生的影响。

图1 DM组CCT-IOP线性回归关系Fig.1 Linear regression analysis of CCT with IOP in DM group

图2 对照组CCT-IOP线性回归关系Fig.2 Linear regression analysis of CCT with IOP in control group

注：A为角膜初始状态；B为角膜第1次压平状态；C为角膜最大凹陷程度图3 Corvis ST系统软件控制面板 图4 部分角膜形变过程Fig.3 Corvis ST system software control panel Fig.4 Part of the corneal deformation process

本研究结果显示：DM组较对照组，所观察的角膜生物力学相关参数均发生改变，CCT、IOP增高，A1T显著增加，DA显著降低，差异具有统计学意义(P<0.05)。Goldich Y等[11]研究发现，DM患者的CCT较正常人显著增高；既往研究表明，DM美拉德反应产生的高级聚糖化终产物(advanced glycation end products，AGEs)在角膜细胞内外的累积会导致角膜增厚变硬，随DM病程延长，角膜组织细胞异常物质不断累积从而导致CCT增加[12]；另一方面高血糖通过糖基化和赖氨酸氧化酶反应诱导角膜基质胶原纤维交联加强，从而增加角膜的厚度和硬度，导致角膜生物力学特性改变[13]，糖基化终未产物羧甲基赖氨酸沉积在DM人的角膜上皮基底膜，也能使角膜增厚[14]，这些都属于长病程DM患者角膜厚度增加的原因。眼压峰值大多出现在非门诊时间，凌晨眼压最高[15]，故本研究选取上午10 ∶00至12 ∶00时进行检测，减少眼压昼夜波动的影响，有研究表明，眼压测量会受到角膜厚度的影响，特别是当眼压值与其临床表现不符时，应考虑中央角膜厚度的因素[16-17]，故DM患者角膜的刚度及厚度的增加，也是导致眼压较正常人高的原因之一，本研究显示DM患者的角膜中央厚度及眼内压都有增高，在DM组的CCT与IOP相关性分析中，CCT与IOP之间也发现了弱的正相关性，与上述结论相符。Pérez-Rico C等[18]则研究发现，血糖控制欠佳的DM患者可能会出现独立于CCT的眼压升高，DA与血糖浓度成负相关，A1T与血糖浓度成正相关。DA为角膜从初始状态达最大压陷状态时角膜顶点间的垂直距离，Elsheikh A等[19]研究得出角膜的胶原纤维交联增多会导致角膜的弹性减低的结论，本研究也发现DA值的降低，提示了DM患者角膜硬度增加使角膜更不容易发生形变。相对应的，A1T是指气流脉冲作用于角膜时，角膜由于其黏弹性发生形变，从初始状态开始凹陷至第一压平状态的时间，为反映角膜黏弹性能的角膜生物力学参数[20]，本研究中 A1T 的增大,同样显示了角膜黏弹性的减低。目前有关白内障的角膜生物力学研究，方向多在白内障相关手术的术前与术后，Kato Y等[21]认为白内障手术会带来稳定持续的眼内压下降，但其生理机制还并未完全清楚 ；徐凌霄等[22]将白内障超声乳化术眼术前与术后1周、术后1个月测定的角膜生物力学参数进行对比，数据显示术后1周角膜第一次压平长度、第二次压平长度、眼压、矫正眼压、峰距、DA以及CCT值的总体比较差异均有统计学意义，但术后1个月受检眼角膜生物力学特性恢复正常，表明短期内白内障手术能对角膜生物力学造成影响；宋沙沙等[23]研究发现，在年龄相关性白内障患者中角膜曲率和眼轴可能是影响角膜生物力学特征的角膜相关参数，本研究结果尚未发现成熟期白内障本身引起的角膜生物力学差异，需要今后进一步研究加以阐明相关机制。

目前已有多种测量角膜生物力学的方法，但是尚无一种形成统一认识的方法可以全面反映角膜的生物力学特性。本项研究应用 Corvis ST分析探讨长病程的中老年DM伴或不伴成熟期老年性白内障的患者，与正常人之间角膜组织生物力学相比的特点和变化，数据结果与长期的DM造成角膜微结构发生改变，导致角膜刚度增加、黏弹性降低基本一致。本研究存在一些局限性，对照组样本量相对较少，未能检测DM组患者糖化血红蛋白含量，白内障的分期主观性较大，鉴于白内障会影响眼底检查，没有排除合并成熟期白内障的长病程患者DM视网膜病变可能对视力造成的影响，也没有排除干眼、睑板腺功能障碍等常见眼表病变对角膜的影响。总之，角膜组织生物力学特点和变化相对复杂，而临床意义重大，还需要进一步深入研究以为临床疾病的诊断和预测提供参考和指导。