皮肤真菌菌群对皮肤健康影响的研究进展

胡玲 陈辉

(华中科技大学同济医学院附属同济医院皮肤科，武汉 430000)

微生物群(microbiome)是宿主本身固有的所有微生物的组合，微生物群与宿主作为一个整体随着环境的变化而调节，与宿主密不可分，共同进化，是一个复杂而又动态变化的微生物群落[1]。皮肤作为人体最大的器官，与外界环境直接接触，是人体抵御外界病原体的第1道防线。皮肤表面存在的微生物群落与宿主共生共存，在宿主皮肤抵抗外来病原体、维护皮肤功能及皮肤微生态的稳定等方面发挥着不可或缺的作用[2-3]。目前皮肤微生物群研究大多集中于细菌群体[4]，真菌作为微生物群中重要的组成部分，对于微生物稳态的维持也有着不可或缺的作用[5]。

1 皮肤定植真菌的组成与分布

皮肤定植真菌主要包括子囊菌门(Ascomycetous)和担子菌门(Basidiomycetous)。与细菌分布类似，真菌的分布取决于宿主各部位皮肤的特有生理特征。马拉色菌(Malassezia)不能合成C14-C16饱和脂肪酸，需要通过水解皮肤定植部位的甘油三酯以供其生存，因此主要分布于皮脂腺丰富的部位，于躯干及手臂部位占有明显优势。其中限制性马拉色菌(M.restricta)主要位于外耳道、耳后皱褶、眉间；球形马拉色菌(M.globosa)主要位于背部、枕部、腹股沟皱褶处。足部真菌菌群主要包括曲霉(Aspergillus)、隐球菌(Cryptococcus)、红酵母菌(Rhodotorula)、附球菌(Epicoccum)。真菌群落的多样性主要取决于不同部位，足跟的真菌丰富度最高，足部其他部位次之[6-10]。同时，年龄对皮肤真菌菌群的组成也有影响，儿童的皮肤真菌菌群多样性较高，不仅包括上述真菌，还包括曲霉属(Aspergillus)、附球菌属(Epicoccum)、茎点霉属(Phoma)；随着年龄增长，皮肤真菌菌群多样性随之减少。可能与青春期皮脂分泌增多而导致马拉色菌逐渐增多有关[11-12]。

念珠菌作为常见真菌之一，表现为一种条件致病菌，可定植于健康人群皮肤和黏膜上，在卫生医疗机构有引发院内感染的风险。然而，相对于黏膜部位，皮肤真菌菌群关于念珠菌的研究较少[12]。

2 常见皮肤疾病的真菌组成变化

马拉色菌与特应性皮炎的关系目前研究较多。一项研究发现，特应性皮炎患者中日本马拉色菌(Malasseziajaponica)为优势菌种；斯洛菲马拉色菌(Malasseziaslooffiae)、钝形马拉色菌(Malasseziaobtusa)和大和马拉色菌(Malasseziayamatoensis)仅能在特应性皮炎患者中检出。相较而言，糠秕马拉色菌(Malasseziafurfur)在健康人群中更易被检出，两组人群均可以检出限制性马拉色菌(M.restricta)和球形马拉色菌(M.globose)[13]。马拉色菌可作为特应性皮炎的一种致病原，并与成人患者的严重程度具有一定的相关性，同时，也有部分关于外用或系统使用抗真菌药物治疗特应性皮炎的应用研究，而在治疗有效性方面主要体现在头颈部位的皮损。但抗真菌治疗的疗效以及与局部皮肤真菌菌群的相关性仍需要进一步的探索[14-15]。银屑病患者皮肤的真菌多样性增大，马拉色菌虽仍为主要优势菌群，但是丰度较健康人群有所下降；球形马拉色菌(M.globose)、限制马拉色菌(M.restricta)、合轴马拉色菌(M.sympodialis)、糠秕马拉色菌(M.furfur)的丰度变化均与健康人群存在差异[16]，这种差异对银屑病的发生发展有无关系，尚需进一步研究。头皮屑患者局部菌群多样性增多，皮损及非皮损部位的马拉色菌种类无明显差异且均存在相似的菌群失调[17]。我国学者研究发现在头皮屑患者中，局部限制性马拉色菌数量增多，虽然比例较健康者有所降低，但其仍为主要真菌菌群[18]。

有研究表明银屑病患者口腔念珠菌定植率较高，提示银屑病可能是携带和感染口腔念珠菌的系统性疾病之一。而银屑病患者和对照组在从皮肤中分离出念珠菌的比率没有显著差异，猜测原因之一可能是银屑病皮肤中过度产生的抗菌肽(anti-microbial peptides,AMPs)抑制白念珠菌的生长[19]。与相邻的正常皮肤或健康对照组皮肤相比，银屑病患者躯干皮损处中白念珠菌含量升高[20]。

3 皮肤真菌对其健康影响的免疫学机制研究

皮肤微生物群与皮肤屏障一样可以抵抗外界环境的刺激，与皮肤的免疫特别是适应性免疫的形成与成熟有着不可或缺的关系。例如角质形成细胞表面的Toll样受体(Toll like receptor,TLR)等模式识别受体(pattern recognition receptor ,PPRs)识别真菌病原体后可通过产生抗菌肽(antimicrobial peptides,AMPs)引发固有免疫反应，也能通过朗格汉斯细胞将抗原呈递给Th17细胞诱发Th17型的适应性免疫反应。研究表明，表皮犬小孢子菌(Microsporumcanis，M.canis)感染诱导生成的IL-17也发挥着抑制皮肤癣菌生长及下调Th1型抗真菌反应的双重作用[21-22]。真菌对于皮肤的免疫反应体现在保护性作用和致病作用两个方面。

在特应性皮炎患者中，由于皮肤表面pH升高，有利于其上定植的马拉色菌释放更多的过敏原。此时马拉色菌及其释放的过敏原更易通过已破坏的皮肤屏障，与皮肤的角质形成细胞和树突状细胞上的TLR2结合，引发树突状细胞、T细胞介导B细胞产生相应的IgE抗体，从而产生和加重特应性皮炎的炎症反应。然后，自身反应性T细胞(autoreactive T cells)可以对人类及定植的真菌两者所共有的锰依赖的超氧化物歧化酶(MgSOD)产生交叉免疫反应，从而在一定程度上能够维持真菌所带来的炎症反应[14]。合轴马拉色菌(M.sympodialis)在特应性皮炎患者中通过释放携带过敏原的胞外囊泡MalaEx可以进一步引发患者外周血单核细胞产生大量的IL-4 从而诱发相关的炎症反应[23-24]。小鼠表皮感染模型发现马拉色菌在皮肤屏障破坏的状态下诱导朗格汉斯细胞产生IL-23继而诱发αβT细胞、γδT细胞及TCR阴性的先天T淋巴细胞产生IL-17，从而产生致病的炎症反应。马拉色菌特有的免疫细胞记忆性T细胞中的CCR6+Th17细胞亚群，在特应性皮炎患者中增多，提示马拉色菌引起的皮肤免疫反应在特应性皮炎的发病中具有一定作用[25]。在皮肤屏障功能正常的小鼠表皮感染模型中发现真菌诱导的皮肤保护性免疫反应也主要与上述类似的IL-17通路相关。产生保护性的抗真菌作用。白念珠菌(Candidaalbicans,C.albicans)感染后也可通过类似于上述马拉色菌的免疫反应优先产生CD4+的组织常驻记忆T细胞，而后可通过产生IL-17维持长期稳定的保护性免疫反应[26]。同时，宿主防御白念珠菌的机制与银屑病的发病机制也有相似的途径，白念珠菌抗原暴露也可触发银屑病相关的IL-17反应的机制。其中，对于IL23/Th17/IL-17这一银屑病发病的重要炎症通路，使用生物制剂对其进行治疗阻断时可以干预宿主的抗真菌免疫反应，从而促进白念珠菌的侵袭性生长[19]。与健康对照组相比，斑块型银屑病患者的血浆中抗白念珠菌IgA和IgG水平增加，但点滴状银屑病则未观察到升高现象。同时，通过检测血浆中抗白念珠菌IgA水平可能有助于慢性银屑病患者的评估[20]。

4 小 结

目前皮肤微生物群中仅针对真菌群落的研究相对较少。同时，对于真菌菌群对皮肤影响的检测手段也刚刚起步[27]。但是，作为皮肤微生态的一员，真菌菌群的变化与皮肤健康之间也存在着相互依存的关系。随着真菌基因测序分子学技术的不断提升，除了真菌感染性疾病之外，较多研究开始集中于特应性皮炎、银屑病等常见的非真菌感染性皮肤病，其中，相应的菌群变化所致的免疫学改变以及可能的致病机制是目前研究的热点。然而，菌群具体组成的动态变化和对皮肤状态影响的机制仍然需要更长时间的深入探索。