补气化痰方对桥本甲状腺炎临床疗效及调节性T细胞的影响*

陈威妮，段素静，张 婷，曾利侬，崔国祯，刘志龙

(1.珠海市中西医结合医院，广东 珠海 519020；2.遵义医学院珠海校区)

随着现代生活方式和生活环境的改变、生活和工作节奏加快，甲状腺疾病的发病呈迅速上升的趋势，我国甲状腺疾病患者已达2亿。桥本甲状腺炎(Hashimoto thyroiditis, HT)是特异性自身免疫性疾病，占甲状腺疾病的22.5 %，约50 %以上的患者进展成甲状腺功能减退，是原发性甲减的主要病因[1]。HT的主要特征是免疫功能障碍，导致甲状腺组织被CD4+ T淋巴细胞活化、浸润，最终引起甲状腺的破坏[2]。HT 发病率高、危害大，不但引起患者甲状腺功能低下，还可在自身免疫疾病基础上罹患甲状腺癌，桥本甲状腺炎人群患甲状腺癌的几率增加了7倍[3]，因此改善T淋巴细胞活性、降低患者自身免疫性抗体在治疗中显得非常重要。本研究通过对80例桥本甲状腺炎中初发甲状腺功能减退患者进行研究，在西医常规治疗的基础上加用补气化痰汤治疗，并与单纯西医常规治疗组作对照，观察补气化痰方治疗HT的临床疗效，报告如下。

1 对象与方法

1.1对象 本研究选择2017至2019年在我院门诊及住院治疗的桥本甲状腺炎初发甲状腺功能减退的患者80例，所有患者均符合森田陆诊断标准，并签署知情同意书。根据随机数字表将患者随机分为治疗组和对照组。其中治疗组40例，男9例，女31例，平均年龄30.88±8.92岁；对照组40例，男8例，女32例，平均年龄30.18±8.52岁。两组在年龄、性别、TSH、TPOAb、TGAb等病情方面比较无差异(P>0.05)，有可比性。见表1。

表1 治疗组和对照组基本临床资料

1.2诊断标准 符合森田陆诊断标准：①弥漫而坚韧的甲状腺肿大；②血清抗甲状腺自身抗体(抗甲状腺过氧化物酶抗体和/或抗甲状腺球蛋白抗体)阳性；③具有桥本甲状腺炎的病理组织学所见；④血清促甲状腺激素水平升高(TSH>5IU/mL)。4项具备可明确诊断，符合第①、②、④项或符合第①、③、④项也可确诊。

1.3治疗方法 两组患者均予以左甲状腺素钠片(德国默克公司)常规治疗，根据患者血清甲状腺激素波动水平调整药物用量(一般为25～150 μg/d，晨起空腹口服，每天一次)。治疗组在左甲状腺素钠片治疗的同时，加用中药补气化痰汤口服(药物组成：黄芪30 g、茯苓15 g、浙贝母15 g、玄参10 g、川芎10 g、熟地黄10 g)。每日一剂，分两次服，每次加开水200 mL冲，温服。本方采用中药颗粒剂，由珠海市中西医结合医院中药房提供。两组疗程均为12周，观察临床疗效。

1.4观察指标

1.4.1临床症状观察 治疗前后对患者的常见症状、体征进行评分。症状包括颈前甲状腺肿大、咽喉压迫感、疲倦乏力、畏寒肢冷、胃纳欠佳、体重增加、肢体及面部浮肿、大便干燥。记分为0～10分，0分为无不适，10分为极度不适难以忍受。让患者标记症状在直线上的刻度进行评分。甲状腺查体的肿大程度分级，按照 WHO 的标准分度。

1.4.2实验室指标 FT3、FT4、TSH、抗甲状腺过氧化酶抗体(TPOAb)、抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)及FOXP3mRNA的表达量进行测定。

1.5疗效判断标准 显效：患者临床症状明显缓解，颈前甲状腺区明显变软、变小，TPOAb及TGAb转阴，或甲状腺抗体滴度下降≥50 %。有效：患者临床症状有所好转，颈前甲状腺区变软，TPO-Ab、TG-Ab呈阴性，或者甲状腺抗体滴度下降≥20 %但<50 %。无效：临床症状未好转，甲状腺抗体滴度下降未达上述有效标准者。

2 结果

2.1总有效率 治疗12周后，治疗组总体疗效明显优于对照组(P<0.05)，说明治疗组在改善患者症状方面优于对照组。见表2。

表2 临床疗效结果比较(n)

2.2两组治疗前后患者甲状腺功能比较 治疗前，两组FT3、FT4及TSH均无明显差异(P>0.05)。治疗12周后，治疗组和对照组FT3、FT4均明显增加(P<0.05)，TSH均明显降低(P<0.05)，但两组间比较均无统计学差异(P>0.05)，说明两组在改善甲状腺功能方面疗效相当。见表3。

表3 两组治疗前后患者甲状腺功能比较

2.3两组治疗前后患者甲状腺抗体滴度比较 治疗前，两组甲状腺抗体滴度无明显差异(P>0.05)。治疗12周后，两组甲状腺抗体滴度均较治疗前明显下降(P<0.05)，且治疗组甲状腺抗体滴度下降较对照组更显著(P<0.05)，说明治疗组在改善甲状腺抗体滴度方面优于对照组。见表4。

表4 两组治疗前后患者甲状腺抗体滴度改善比较

2.4CD4+T细胞FOXP3 mRNA的表达 用流式细胞仪检测和鉴定分离的CD4+ T细胞，纯度达95 %以上。治疗前，两组CD4+ T细胞FOXP3 mRNA表达水平无明显差异(P>0.05)。治疗12周后，治疗组CD4+T细胞FOXP3 mRNA的相对表达量为(4.16±0.77)，对照组为(3.70±0.39)，治疗组CD4+ T细胞FOXP3 mRNA表达水平明显高于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组治疗前后FOXP3 mRNA表达比较

2.5两组不良反应发生情况比较 治疗期间两组患者肝肾功能无明显改变，均未出现明显不良应。无脱落病例。

3 讨论

HT是器官特异性自身免疫疾病，临床表现差异较大，常发展为临床甲状腺功能减退、出现明显临床症状才被发现。临床上往往根据患者甲状腺自身抗体TPOAb和TGAb水平来判断HT患者进展为甲状腺功能减退的概率，部分HT患者很快进展为临床甲减，需要终生服用甲状腺激素替代治疗，TPOAb、TGAb在HT的诊断中起重要作用[4]。HT患者存在T淋巴细胞亚群的紊乱和免疫调节细胞亚群比例的失衡，Treg功能障碍与HT患者免疫耐受破坏相关密切相关，Treg在阻止自身免疫反应、维持免疫耐受中发挥着重要作用[5-6]。

Treg细胞是CD4+T 淋巴细胞家族成员，可分为不同的亚型，具有机体免疫抑制作用，其中CD4+CD25+ Treg 细胞在参与外周免疫耐受中必不可少，FOXP3是维持Treg发育和功能的关键转录因子[7]。转录因子Foxp3主要表达于CD4+CD25+ Treg细胞，有研究发现HT合并临床或亚临床甲状腺功能减退的患者，其外周血中CD4+CD25+Foxp3+Treg 细胞比例比正常人明显下降，并且与TPOAb水平越高，其下降越明显，提示CD4+CD25+Foxp3+Treg 细胞水平下降可能与甲状腺自身抗体的形成有关[8]。

目前西医主要采用左旋甲状腺素替代治疗，患者需要终身服药。左旋甲状腺素没有调节免疫的作用，不能有效降低甲状腺患者自身抗体水平。有临床研究表明患者即使甲状腺功能纠正后，抗体滴度仍然长时间不能下降，自身免疫反应未得到有效和持续的控制[9]。桥本甲状腺炎属中医“虚劳”或“瘿病”范畴。人体正气内虚是本病发生发展的基础。本虚之体在劳累后，虚邪乘势而入体，先天之本脾健运失司，后天之本肾温煦失职，气的生成、循行障碍，气滞痰阻，气滞血瘀，加之脾虚所产生的内生痰湿，循经上扰，痰瘀互结于颈前，出现颈前甲状腺区肿大。根据本病的特征，治疗应以培护正气为本，祛瘀化痰为标；若治疗不当，痰热瘀结，浊毒郁闭，可发生桥本脑病等严重后果[10]。中医药治疗HT有发挥多靶点治疗的优势，可改善患者甲状腺功能，还能在降低HT患者甲状腺自身抗体滴度方面有所作为[11]。中医认为本病多着眼于“虚”、“痰”、“瘀”等方面。中药治疗具有改善症状、维持甲状腺功能、调节免疫的功能。明代医学家陈实功在《外科正宗》中论述：“夫人生瘿瘤之症，非阴阳正气结肿，乃五脏血、浊气、痰滞而成”。

本项目以桥本甲状腺炎中发生甲状腺功能减退的患者为研究对象，观察补气化痰方治疗桥本甲状腺炎患者临床疗效及调节性T细胞等的变化，从免疫调节角度探讨补气化痰方治疗桥本甲状腺炎的作用机理。足太阴脾经、足少阳肾经、足厥阴肝经均经过颈部，其络脉绕系甲状腺周围，三阴经脉正气不足是本病的重要病机。补气化痰方药物由黄芪30 g、茯苓15 g、浙贝母15 g、玄参10 g、川芎10 g、熟地黄10 g组成，其中黄芪补气扶正，茯苓健脾化痰，浙贝母化痰散结，玄参、熟地黄滋阴养血、助气运行，川芎通调气血。本研究结果表明，补气化痰方能改善HT患者颈部肿大、咽喉不适、疲乏无力、畏寒怕冷、食欲不振、面浮肢肿、体重增加、大便秘结等临床症状，提高总体治疗有效率，还能显著降低TPOAb、TGAb等甲状腺抗体滴度，提高CD4+T细胞FOXP3 mRNA的表达，且在治疗期间无明显不良反应发生，安全性好，值得临床推广。但因治疗疗程较短，长期疗效及分子机制有待进一步扩大样本量进行研究。