原料药生产过程风险管理

＊冯二将

（连云港润众制药有限公司 江苏 222006）

药品与普通商品不同，在销售中不允许出现不合格品，制药企业药品质量管理体系的实施就是确保药品的合格，因此其中引入风险管理，就是保证产品质量、流通安全、使用安全。需加大对风险管理的重视，尽快将其纳入质量管理体系中，完善风险管控举措，以降低风险发生几率，才能进一步保证广大人民群众生命健康安全。

1.制药企业药物生产现状

科技进步发展下，各行业都涌现出新技术，但制药企业当前技术应用还存在很大局限，虽然药物研发、生产可以达到一定质量标准要求，但需要相当大的投入。很多制药企业对药物生产重视不足，其精力多投入在药物研发中，对生产过程质量管理有所忽略。同时生产中，不合格产品较多，受管理原因影响，很多企业无法预测最终产品放大的影响以及分析生产失败原因。这种问题不仅影响到药品质量、使用，同时药物生产效率低、浪费大，出现药品短缺问题。对现有新技术应用不重视，延缓新药品开发和使用等，导致药品生产成本较高，而由消费者承担昂贵的费用，人们对药品生产存在质疑。

2.原料药生产中常见风险

(1)原料风险

原料风险主要包含原料价格、供应保证和质量方面风险，原料药生产中常用的原料就是化学中间体、有机试剂，很多原料都可以从市场上采购，具有稳定的来源。但部分原料生产污染大、危险大，随着安全监管要求更加严格，常常会出现此类原料供应中断的情况。同时导致其价格上涨，不利于项目整体生产成本的控制。

(2)EHS风险

原料药生产中需使用大量有机原料，很多原料有一定毒性，加大了后续治理难度，易引发EHS风险。具体表现一是安全环保方案缺失，当前生产中使用的设施、设备无法满足安全、环保要求，如果此问题得不到有效解决，就会影响到企业环保评估，严重情况下需要关停。二是生产人员缺乏安全知识和技能，未严格按照操作流程生产，容易引发安全事故。三是人员健康防护方面措施不到位，生产人员与毒性原料长期接触，容易造成身体损伤[1]。

(3)质量风险

在药品生产中，质量是需要高度重视的环节，原料药生产质量会对下游制剂产品质量产生直接影响，因此需控制好其中的杂质，保证原料药符合要求。实际生产中，人员操作水平、原材料质量、设备性能、生产环境等都会影响到原料药质量，其中一个环节控制不到位，会降低产品质量，不利于后续生产的进行。

(4)政策风险

为保证药品生产质量，保证医药行业稳定性，对其健康发展有着积极意义。对此，我国相继颁布了多项政策，并调整了旧法，比如《药品注册管理办法》《中华人民共和国药品管理法》等，这些政策颁布影响着原料药生产、注册等环节，企业也面临一定风险。

(5)成本风险

近年来，随着能源、劳动力和物流等成本的上升，导致药品生产企业成本也在提高。原料药本身有着较高的环保生产、安全生产要求，如果缺乏科学的安全环保方案，实际生产不符合相关要求，则需依据国家法律法规调整，此时企业成本投入加大，面临成本上升风险。

3.药品的风险管理

(1)药品风险的来源

药品这一特殊产品，其承受风险主要可分为天然风险、人为风险。天然风险就是药品出现不良反应，当前药品研发中在其上市前主要还是动物实验、临床实验，受设计、范围、受试者等因素影响，导致临床实验存在局限性，难以实现对药品的全面认知。

人为风险包含了不合理用药、药品质量问题和认知局限。不合理用药可能是药品使用者缺乏一定知识，而误判了药剂量，通常情况下不会产生太大危害。或者药品使用者利益原因，存在滥用抗生素等问题。

认知局限多是临床实验时间、样本局限性，导致对药品的不良反应挖掘不足，需要承担一定风险抉择[2]。

(2)药品质量控制中引入风险管理

一些发达国家从二十世纪九十年代就开始探讨药品风险管理理论实施，并在之后相继出台了一系列风险管理指导原则文件，开始正式在实践中应用药品风险管理理论。发表了《药物最小化行动计划的制定和应用指导原则》等，从制度层面强制规定药品上市后风险管理，加大了监管力度。但这些风险管理实践主要还是集中于对药品天然风险的规避、控制，人为风险管理还未发展到成熟阶段，处于理论研究和实践摸索中。

目前我国对药品质量管理体系中引入风险管理还处于尝试、引导阶段，缺乏更详细的规定。需要探索合适的途径，方便日后升级风险管理体系。

4.原料药生产过程风险管理具体策略

(1)人员管理

首先需要保证人员的合理配置，原料药生产中需改进质量风险控制措施，其中人员方面要保证操作人员和相关管理人员匹配，确保生产正常进行。根据具体生产情况，如生产品种和生产规模等设立岗位，明确各岗位职责、岗位需要人员。依据生产质量管理规范要求，企业负责人、生产管理负责人等需具备一定学历、工作经验等。质量控制部门和公共系统等管理人员也要具备一定资质，同时明确各岗位职责，必须独立履职而不可兼任[3]。

(2)设备管理

设施设备生产状态良好，以保证生产顺利进行的重要条件。原料药生产设备结构比较简单，但需按固定配备生产设备、动力设备和仓储设备等，不可私自借用、挪用，尤其是高活性物质如抗菌药物、细胞素等，需要有独立生产线、配套系统。按要求完成设备确认，才可投入使用。对关键的生产要求可以在产品质量回顾分析中进行审核评估，并连续监控仓储设备、运输设备相应影响因素。

然后在清洁设备过程中，需考虑到相应产品，根据涉及物质确定活性物质残留，如果是水难溶性物质，则还要考虑残留的清洁剂和反应溶剂等。需考虑实际情况制定残留限度，否则会加大清洁难度，不利于保证产品质量。

最后需做好设备维护管理工作，在原料要生产中，由于存在剧烈反应，因此设备老化比较快，需制定具体维护计划、操作规程，记录每次维护活动。在完成重大维修、改造之后，需评估设备的工作能力，确认是否会影响生产产品，规范校准计量器具和仪表，使其偏差满足要求。

(3)物料管理

药品生产中，其使用的物料采购、存储、使用等都需制定完善管理制度。生产前，核对原材料是否符合标准，按照类别、批号等定置摆放车间库房原材料，避免混淆出现差错。对于外观和包装相近的品种，需要张贴明显标志。生产岗位组长按照各批次生产定额发放物料，需核查库存、做好登记。代班长领料后安排投料，要把控好称重、配料环节，执行复核制。无论是何种形态的反应中间体，交接时均需双方当面交接、填写交接卡，避免发生差错，同时方便责任追究。产出的物理要标注好品名、批号、数量和质量等，存放规定位置。

(4)工艺管理

一方面需做好设计与变更管理，原料药生产过程中物料繁多、工艺复杂，其生产流程需要贴合当前标准工艺流程。详细记录关键工艺参数，如果生产工艺、生产条件出现变化，需要及时更新管理标准，再识别、评估新工艺风险，避免影响到产品质量。另一方面需做好验证管理，要保证工艺验证方案完整性，以适当的QRM工具确定关键工艺参数，降低风险几率。在此基础上开展完善工艺验证，特别是关键工艺参数设计合理性，保证原料药产品质量。

(5)环境管理

很多原料药生产车间与外界相同，因此厂址和环境对生产是存在一定影响的。在生产中需考虑到环境因素，比如避免在降水较多的季节开展无水反应，生产高致敏性、高毒性原料药时需充分论证、评估厂房设施设备布局和外环境。同时需关注内环境分析评估，合理设计生产区、仓储区、质控区等布局，配备完善的设备设施，且需保证设备以外功能性空间达标。

5.结束语

在原料药生产中，需完善质量管理体系、加强风险管控，全面细致识别生产中存在风险因素，清除风险盲目、明确风险管理重点和方向。并推进评估预警工作，完善风险管理措施，促进医药市场健康发展。