近10年中药质量控制与评价模式的最新进展

尹晓娟，曹海龙，唐 芳

（1.临洮县中医院药械科，甘肃 定西 730500；2.临洮县衙下中心卫生院公共卫生科，甘肃 定西 730500；3.临洮县新添中心卫生院妇产科，甘肃 定西 730500）

关健词：中药；质量控制；质量评价；研究进展

中药是我国传统医药的主要组成部分，是中医临床中防病、治病的主要物质手段。中药具有“多成分、多靶点、多通路、多作用”的显著特征，目前许多中药的药效成分仍不明确。中药质量的科学、全面控制与评价是中药现代化发展的关键瓶颈与技术难点[1]。中药的现代化发展要求，对中药的质量控制方法应努力做到含量确切、结构清楚、药效明确等技术规范。目前，中药的有效成分难以完全阐明，中药质量控制的技术水平与中药物质体系的特点相差甚远，都使得现行中药质量控制与评价模式难以科学、全面控制和评价中药质量[2]。

近10年来，随着现代仪器分析技术的快速发展及人工智能（artificial intelligence，AI）技术的兴起，中药质量控制与评价模式正在从依靠传统经验、主要有效成分及指标成分检测，逐渐向多指标成分、“一测多评”、指纹图谱、生物标志物等方面深入推进，许多新的质量控制与评价技术手段不断涌现。本文系统总结近10年来中药质量控制与评价模式的最新进展，为中药的科学质量控制与综合评价提供有益参考。

1 基于传统经验的质量控制与评价模式

基于传统经验的中药质量控制与评价，是对传统的中药真伪优劣评价及实践经验的总结。该评价模式主要根据中药的外观性状及特殊物理、化学现象，利用看、摸、闻、尝、水试、火试等方法来进行中药质量控制与评，具有简便、易操作、安全、高效等优势[3]。当前，基于计算机技术与人工智能的“电子鼻”技术，能够对部分具有特殊“气味”的中药进行定性及定量分析，该技术是对中药质量控制与评价的传统经验的创新性、继承性发展[4]。如徐珍珍等[5]采用电子鼻技术建立了木香的“气味指纹图谱”，定性开展了8个不同产地木香的产地质量评价，表明“电子鼻”技术是木香、砂仁[6]、通关藤[7]等具有气味的中药质量控制与评价的新思路与新技术，值得进行应用性与技术推广研究。

2 基于主要有效成分及指标成分的质量控制与评价模式

中药及其复方制剂的化学成分极其复杂，当前主要将有效成分、有效部位、毒性成分或特异性指标成分等作为质量控制的技术指标。基于主要有效成分及指标成分的中药质量控制与评价模式，其技术载体主要有高效液相色谱法（HPLC）、气相色谱法（GC）、气质联用法（GC-MS）、液质联用法（LC-MS）、红外光谱法（IR）、核磁共振波谱法（NMR）等。HPLC及GC法是当前中药有效成分及指标成分的广泛使用的主流检测技术，也是历版《中国药典》中使用最为广泛的检测技术。张闯等[8]建立了蛇床子配方颗粒中佛手柑内酯、欧前胡素、蛇床子素等6种香豆素类成分的HPLC多指标成分的质量控制与评价方法，为蛇床子配方颗粒物质基准的研究提供了重要参考。近红外（NIR）定量技术是近年来快速发展的中药质控新技术，具有不破坏样品、绿色环保、分析速度快、操作简单、能够同时进行定性与定量分析等优点。Ma LJ等[9]采用NIR实时定量技术实现了肉桂提取过程中主要有效成分肉桂醛的实时过程质量控制，对于肉桂提取物制备及含肉桂的中成药生产具有重要的指导意义。陈夏霖等[10]分别建立了银杏叶中银杏二萜内酯原料药的′H-NMR含量测定和指纹图谱分析方法，表明该方法与HPLC测定结果基本一致，该方法为银杏二萜内酯原料药及其制剂的质量评价提供了新思路。

LC-MS、GC-MS等色谱-质谱联用技术以其灵敏度高、精确性强、检出限低、能同时定性与定量分析等优势，在中药有效成分及指标成分的研究中应用日益广泛，较大促进了科学、完善的现代中药分析测定体系建设，但色谱-质谱联用技术也存在检测成本高、对人员的操作要求高、样品处理繁琐等问题[11]。李安平等[12]采用GC-MS/MS技术对当归中禁限用农药残留量进行了分析，选择了57种具有现实监管意义的质量指标，对当归中高风险、高毒性的农药品种检测作出了有益尝试，为当归的质量控制与安全用药提供了实验支持。李娜等[13]采用LC-MS/MS技术研究了人参茎叶提取液中人参皂苷Rg1、Re加热后所产生的降解产物，并分析出了产物的结构。

3 基于“一测多评”（QAMS）的质量控制与评价模式

QAMS法是通过建立样品中某一有效、廉价、易得的典型成分与样品其余成分间的相对校正因子以计算样品中其他成分的量的方法[14]，适用于对照品制备难度大、不易获取、价格昂贵或对照检测能力较低的多指标成分同时测定。QAMS法阐明了中药及其复方制剂中多个指标性成分或有效成分间的含量关系，在检测一个成分的情况下，采用校正因子实现多指标成分的含量测定，应用前景广阔。2010年版《中国药典》首次收录QAMS法，同时确定了中药质量控制从单指标向多指标、从指标成分向药效成分控制的发展方向，但当时仅用于黄连及其饮片中生物碱类成分的含量测定[15]。2015年版《中国药典》新增8个使用QAMS法的中药，范围也扩展至中药饮片、提取物及复方制剂[16]。

目前，QAMS法已在人参、何首乌、野菊花、妇科调经片、解郁胶囊等上百种中药及复方制剂的质量控制中得到了广泛应用。Stavrianidi A等[17]采用QAMS法测定了不同类型人参根提取物和市售人参产品（根切片、片剂和茶样品）中的原人参三醇型和原人参二醇型人参皂苷等质量控制参数，结果表明QAMS方法能够用于人参及其产品中的人参皂甙质量控制。靳晓峰等[18]采用QAMS实现了解郁胶囊中氧化芍药苷、芍药内酯苷、芍药苷、苯甲酰芍药苷、柴胡皂苷a、柴胡皂苷d、丹参素、丹酚酸B、丹参酮ⅡA等9种成分的多指标质量控制，验证表明该方法与外标法所得结论一致。多项研究实，QAMS在中药多指标成分同时测定和中药复方质量控制中具有适用性和可行性。

4 基于指纹图谱技术的质量控制与评价模式

中药指纹图谱是对中药中尽可能多的化学成分群体进行基于仪器分析技术的物质表征，其技术载体主要是色谱、波谱和光谱等仪器分析技术，采用仪器分析技术获得中药及其复方制剂中尽可能多的化学成分物质谱（即指纹图谱），从而实现中药的产地鉴别及真伪优劣评价等[19]。由此可见，中药指纹图谱包括了对已知成分和未知成分的分析，反映的化学成分信息具有全面性，是有效成分尚不明确的中药质量控制的较好选择[20]，能够为中药质量的一致性评价、产地鉴别、基源鉴定等提供有力手段。中药指纹图谱按照技术载体可分为HPLC与GC指纹图谱、超临界流体色谱（SFC）指纹图谱、IR与拉曼光谱指纹图谱、NMR指纹图谱、DNA指纹图谱等[21]。

4.1 HPLC与GC指纹图谱

HPLC指纹图谱、GC指纹图谱是目前技术最为成熟、应用最为广泛的中药指纹图谱，为中药材质量鉴别、控制与评价提供了全面、可靠的依据。刘晶晶等[22]建立了白癜风胶囊的HPLC指纹图谱，研究了不同厂家白癜风胶囊的差异性，所建指纹图谱中共鉴定了18个共有峰，为科学评价白癜风胶囊的质量提供了理论依据。

4.2 SFC指纹图谱

SFC是用超临界流体作为流动相的新型色谱，超临界流体的黏度与密度介于液体与气体之间，具有和液体相似的溶剂化能力，可在较低温度下分离对热不稳定性的化合物及无挥发性的化合物。与LC及GC相比，SFC兼有两者的优点，但扩大了可供分析的样品范围。唐登峰等[23]采用CO2-SFC建立了片姜黄指纹图谱的检查方法，结果表明CO2-SFC指纹图谱技术可用于片姜黄相似度测定，该方法快捷、稳定、环保，能够用于片姜黄和其他非正品的质量评价与鉴别。

4.3 IR与拉曼光谱指纹图谱

IR和拉曼光谱均属于分子振动光谱，这两种指纹图谱所反映的化学成分信息较为丰富，且能相互补充，可提供中药的分子中有关官能团的内在信息，“指纹”区对异构体有选择性，可进行定量及无损分析。桂兰等[24]采用IR指纹图谱对13个不同产地的烈香杜鹃进行了模式识别分析，结果表明该方法结合双指标序列分析法和聚类分析法，为烈香杜鹃的真伪鉴别、产地鉴别、质量一致性评价等提供了新的技术借鉴。

4.4 NMR指纹图谱

NMR指纹图谱技术所需样品量少、扫描时间短，结果具有很高的重复性和稳定性，因此在中药指纹图谱研究中得到了广泛应用。姜阳明等[25]采用′H NMR指纹图谱分析技术实现了杜仲的特征指纹分析，并将目标化合物的信号从混合物图谱中剥离出来，实现了不分离样品而分析目标化合物信息的目的，对杜仲的特征化合物松脂醇二葡萄糖苷进行了定性和定量分析，结果显示同一采收期不同产地的杜仲药材质量有显著差异。

4.5 DNA指纹图谱

DNA指纹图谱技术采用PCR技术合成中药的DNA片段，而不同中药的DNA片段数目不等、大小各异，利用这种差异所形成的指纹图谱称为中药DNA指纹图谱。目前，通常采用随机扩增多态DNA、扩增片段长度多态性DNA、限制性内切酶片段长度多态性DNA等进行中药DNA指纹图谱的构建。当前，中药DNA指纹图谱发展迅速，已被用于胆粉（汁）、苦参、黄精、藿香、连翘等数十种中药的质量控制与评价。田娜等[26]采用DNA指纹图谱技术实现了胆粉（汁）类药材的质量控制，结果表明基于DNA指纹图谱技术可以实现各物种的质量鉴别，DNA指纹图谱上能同时反映正品和伪品的信息，可鉴别正伪掺杂品。

5 基于中药生物标志物的质量控制与评价模式

生物活性是反映中药临床功效的功能基础，因此与生物活性直接相关的模式是中药质量控制与评价的最科学、最直接的方法。基于中药生物标志物（Q-markers）的质量控制与评价模式，是以生物活性测定等实验药理学为基础，以生物统计学为工具，通过比较中药对模式生物、离体器官或细胞组织的特定生物效应，从而评价和控制中药内在质量的技术[27]。该技术同时具备定量药理学与药物分析的双重技术属性和技术要求，可以补充单一化学分析法的不足，从生物活性的角度更好的控制与评价中药、中药提取物及中药制剂的稳定性、一致性等质量要求[28]。

针对于不同中药的功效分类，可选择能够准确反映其临床治疗作用的生物活性测定方法，展开系统、深入的研究，最终形成使用对象明确、检测手段先进、可操作性强的科学评价方法。当前，有学提出使用与特定疾病相关的体内中药生物标志物作为中药质量评价的新策略[29]，提出纳入的中药生物标志物能够被定量、具有特异性、与生物反应密切相关。也有学者提出采用“蜘蛛网”模式（Spider-web）作为基于生物活性的中药质量控制与评价的技术思路[30]，该技术由含量、稳定性、药代动力学、药理学等4个方面的7个变量建立，通过计算回归面积（A）和系数变化来评估源自中药的候选化合物生物活性。“蜘蛛网”模式可以过滤掉多余的中药成分，专门针对中药质量控制的关键指标。Luo X Y等[31]采用生物活性的质量控制与评价方法，结合UPLC-QTOF/MS和RRLC-QTRAP MSn技术，快速鉴定和分析了小续命汤治疗缺血性中风的有效成分，发现氰基糖苷、单萜和黄酮可作为小续命汤的质量控制与评价成分，该研究为中药复方的生物活性质量控制与评价方法提供了新技术与研究思路。Xiong Y等[32]以黄连为例开发了基于生物效应和活性成分整合的中药质量控制与评价方法，发现黄连的抗菌和抗肿瘤作用与黄连中的5种生物碱密切相关，据此可依据中药功效来建立及提高中药质量标准，实现更为科学、直接的质量控制与评价。

6 结语

中药质量控制与评价模式的创新发展深刻影响中药质量与安全用药，同时对中药全产业链发展有巨大的促进作用。近10年来，随着中药现代化进程的加快，中药质量控制与评价模式从传统经验、主要有效成分及指标成分，快速发展到“一测多评”、指纹图谱、生物标志物等，带动了中药质量控制研究从初级向更深层次迈进。无论何种质量控制与评价模式，基本要求都是能够全面反映中药的质量信息，并且简单易行、快速准确。

中药学具有与药学不同的独特理论体系，它的性味归经遵循整体性观念与系统性思维，在物质基础上表现为复杂的混合体系，因此在中药现代化研究过程中必须充分发挥中药学的原创思维、原创优势，同时也要借鉴现代科学的新思路、新方法、新技术，多学科交叉、融合，积极推进中药质量控制关键技术开发，提升中药产品的品质，实现中药产业的跨越式发展和中药国际化。