重复经颅磁刺激治疗严重抑郁障碍的研究进展＊

李 蓉，康永强，冉茂胜，刘玉虎，俞竣川，陈学坤，米彩云

（1.甘肃省兰州市第二人民医院，甘肃 兰州 730030；2 甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730030）

严重抑郁症是抑郁障碍的一种典型状况，诊断MDD 时，《美国精神障碍诊断与统计手册第5 版》要求在两周内出现五种或五种以上的症状，其中一种是情绪低落或快感丧失(失去兴趣或愉悦)，MDD 的次要症状包括食欲和/或体重变化、睡眠困难(失眠或睡过头)、精神运动亢奋或迟缓、疲劳或精力丧失、思考或集中能力减弱、感到没用或过度内疚，以及有自杀念头[1]。据2019 年世界卫生组织（WHO）统计的最新数据显示，全球有超过3.5 亿抑郁症患者，近十年来患者增速约18%。黄勤悦等[2]对中国精神障碍的患病率进行了调查分析，结果显示，在中国MDD 的终身患病率为6.9%，12 个月患病率为3.6%，根据这个数据估算，中国有超过9500 万的MDD 患者。目前尚无明确的病理理论能够独立解释抑郁症的发病机制，涉及遗传学、神经影像学、神经炎症、神经内分泌等多个方面，其治疗方法主要集中在脑单胺假说和常规抗抑郁药上，这些抑制剂可抑制单胺神经递质的再摄取，从而提高突触单胺浓度以与突触后受体相互作用[3]。但是，许多传统疗法对经历复发和严重功能障碍的重度MDD 患者无效。因此，确定可供选择的治疗方法一直是人们非常感兴趣的领域。在过去的10 年中，rTMS 已经成为治疗MDD 的一种有前途的、非侵入性和安全的药物替代疗法[4]。在重度抑郁症患者中，经SSR 及临床症状学验证，TMS 的应答率在50%～55%之间，缓解率在30%～35%之间[5]。

1 rTMS 作用机制

TMS 是一种基于电磁感应原理的现代无创神经刺激技术，它由极高强度(几千安培)的短暂电流在铜线线圈中通过，然后产生高达约2T 的磁场，持续约100ms。施加在头皮上的刺激线圈发出的磁场脉冲能够不受衰减地穿过头盖骨，并在进入大脑时产生电场，导致局部神经元去极化和动作电位的产生，安全无痛地激活大脑网络[6]。与单脉冲TMS 相比，rTMS 可以在刺激期之后对神经活动和行为产生长期影响,诱导类似于长期电位的神经可塑性改变。这种唤起神经活动明显而持久的变化的能力已经被用于神经精神疾病的治疗应用[7]。

长期以来，前扣带回皮质(ACC)和DLPFC 之间的相互作用一直被认为在抑郁症和焦虑症中起着关键作用，因此该网络中的连接中断可能导致神经精神疾病中情绪的失调[8]。MDD 中最突出的rTMS 靶区是背外侧前额叶皮质(DLPFC)，它是额顶叶网络的关键中枢，参与了许多过程的调节，如决策、工作记忆和注意力，研究证实该区域在临床抑郁时活动不足[9]，通过(HF)-rTMS 刺激L-DLPFC 能够恢复神经网络之间的功能平衡，例如，增加DLPFC 和ACC 的脑血流量，调节ACC 和眶前皮质的多巴胺能活动，以及扣带回、岛叶和副海马皮质的5-羟色胺能活动，这与抑郁症状的改善有关[10,11]。此外，rTMS 引起了与抑郁症状相关的几个神经生物学过程的重新调整，例如，神经传递功能障碍，下丘脑-垂体-肾上腺轴[HPA]紊乱，以及神经营养因子浓度改变[12]。最后，rTMS 与细胞水平的突触可塑性过程有关，例如增加脑源性神经营养因子(BDNF)和谷氨酸能传递，导致突触强度增加，轴突和树突生长，从而在治疗后改善抑郁症状[13]。

2 rTMS 在TRD 患者中的应用

2.1 刺激参数

rTMS 的作用取决于刺激波形、频率、强度和持续时间等参数。由于能量需求较低，在刺激中经常使用双相波形[14]。频率是rTMS 方案中影响临床结果的重要参数之一。高频(HF)rTMS 通常包括频率C5 Hz，由连续的单脉冲序列组成；低频(LF)rTMS 包括频率B1 Hz，通常由持续510s 的刺激突发组成，并由20-50s 的停顿分隔。有证据表明，LF rTMS 是“抑制的”，而HF rTMS 是“兴奋的”[15]。一些发现表明，对LF rTMS 反应的变异性可能与目标肌肉的运动皮质兴奋性水平有关,相反，HF rTMS(5-25 Hz)被认为可以增加大脑皮层的兴奋性[16]。在大多数治疗试验中，一次rTMS 治疗的总持续时间约为20 分钟。功能或临床效应超过几分钟或几个小时的刺激期，这可能是由于LF rTMS 的突触传递的长期抑制和HF rTMS 的长期增强。基于抑郁症前额叶不对称的概念，rTMS 按刺激部位分为双侧rTMS(B-rTMS)、左侧前额rTMS(L-rTMS)和右侧前额rTMS(R-rTMS)。大多数MDD 患者rTMS 的研究集中在对DLPEC 的HF 刺激，rTMS 应用于左侧DLPEC（L-DLPEC）已被证明具有积极的抗抑郁作用[17,18]。

2.2 对抑郁症认知障碍的影响

MDD 常伴有认知控制功能障碍，持续的认知控制功能障碍限制了认知灵活性、冲动控制和情绪调节[19]，导致MDD 患者长期无法康复。初步证据表明，rTMS 可以改善MDD 的认知功能，包括言语记忆、注意力和执行功能[20]。al觭ini 等[21]通过研究25 Hz rTMS 对未接受其他药物治疗的难治性抑郁症患者神经心理的影响，在rTMS 治疗前和治疗后3d 分别以简明精神病评定量表(BPRS)、Stroop 任务、连线测验(TMT)和威斯康星卡片分类测验(WCST)对患者进行评估。结果表明rTMS 可作为改善认知功能，尤其是执行功能的一种有益的治疗选择。患者接受rTMS 治疗后抑郁症状也有所改善，因此，认知能力的改善可以一定程度上缓解抑郁状况。Corlier 等[22]对77 例MDD 患者L-DLPFC 进行30 次10 Hz rTMS 治疗。治疗前后采用抑郁症状自评量表(IDSSR)评估疗效，采用Stroop 词-色干扰任务评估治疗前后的认知控制功能。结果显示患者在不一致条件下的操作准确性显著提高，年龄较大的受试者效果更为明显，反应时间的改善与临床改善呈正相关。

2.3 对抑郁症睡眠障碍的影响

失眠、非恢复性睡眠和过度睡眠是MDD 的常见症状，据调查，83%的抑郁症患者均伴有某种形式的睡眠障碍[23]。此外，失眠或过度睡眠可能是抑郁复发的早期标志，睡眠不足也可能是青少年和成年人自杀意念增加的危险因素[24]。Sonmez 等[25]在17 名患有MDD 的青少年L-DLPFC 完成了30 次10 Hz rTMS的治疗，发现rTMS 可以减少患有重度抑郁症的青少年的过度睡眠，但不能改善失眠。Antczak 等[26]对13名抑郁症患者的DLPFC 进行了每天20 次10 Hz 的rTMS 治疗，结果测量包括临床总体印象(CGI)、21 项汉密尔顿抑郁量表(HDRS)、雅典失眠量表(AIS)以及睡眠日记和活动记录，rTMS 治疗后CGI 和HDRS 总分明显降低，此外，HDRS 中与失眠相关的项目也有所改善，AIS 呈下降趋势。睡眠日记和活动记录没有明显变化。说明rTMS 对抑郁症患者情绪的有改善作用，对患者的睡眠质量影响不大。综上，在未来研究中应该包括更大的样本量，与假对照的随机化，以及客观的、定量的睡眠结构测量，以评估rTMS 对抑郁患者的睡眠影响。未来的研究还应该检查不同rTMS剂量参数的影响，以及随后对睡眠的临床和神经生理影响。

3 有效性与安全性评价

根据最近的一项临床TMS 协会共识综述，每日将HF rTMS 标准方案应用于L-DLPFC 被认为对治疗MDD 患者急性期具有循证的有效性和安全性[27]。然而，由于LF rTMS 更耐受且更安全，研究人员一直试图证明其治疗MDD 的有效性，并将其与HF rTMS进行比较。在一项三臂多中心随机对照试验(RCT)中，在MDD 患者中，比较了活性LF rTMS 与安慰剂、伪LF rTMS 加安慰剂、真rTMS 加安慰剂的疗效，主动刺激为360 脉冲/次，频率为1 Hz，120%静息MT，持续至少2～6 周(直至缓解)。结果显示三组均具有相似的抗抑郁作用[28]。这些结果有力地支持了LF rTMS作为一种单一疗法治疗MDD 的应用，并可能在未来的荟萃分析中扩大LF rTMS 治疗抑郁症的效应范围。

研究发现，rTMS 似乎特别适用于有药物治疗禁忌症的患者，例如孕妇和哺乳期妇女，或多药或合并躯体疾病的患者。Ganho－ávila 等[29]对43 名女性调查结果显示，rTMS 在减轻怀孕期间的抑郁症状方面是有效的。重要的是，除了可能与早产和母亲轻度头痛有关外，没有发现不良妊娠或胎儿结局。对于MDD 和帕金森病患者，最近的荟萃分析显示rTMS有明显的抗抑郁效果[30]，表明药物合并症对rTMS 的抗抑郁效果没有负面影响。

据文献报道[31]，rTMS 耐受性好，安全性好。4 周时，因任何原因退出活性TMS 的比例为7.7%，特别是因为副作用而停止使用的比例为4.5%。这比市场上销售的抗抑郁药的临床试验通常报告的停药率要低。rTMS 治疗最严重的副作用是癫痫，但是TMS 的癫痫发生率相对较低，而且不像目前的抗抑郁药物那样明显[32]。大多数rTMS 诱导的癫痫发作都是自限性的，遵循国际临床神经生理学联合会的建议可以将风险降到最低。另外，患者最常见的不良反应是头皮疼痛，但这种不适是短暂的，在第一周治疗后逐渐增加rTMS 的强度可能会预防这种不适[33]。

4 小结

尽管在过去30 年里，抗抑郁治疗的选择增加，新的抗抑郁化合物的开发也在增加，但MDD 的治疗仍是目前临床实践中的一个重要难题。rTMS 作为一种安全的干预措施，已显示出治疗精神障碍的良好效果。在过去的20～30 年里，TMS 治疗抑郁症的研究已经从专注于安全性、耐受性和初步疗效的小型试验转向更大规模的多中心试验和治疗参数的改进。然而，在如何为特定的临床适应症找到最佳的rTMS 方式，以及rTMS 对有治疗耐药症状的患者的确切疗效等问题上仍然存在争议，在未来研究中需要更多的大样本随机对照试验来阐明特定rTMS治疗TRD 的短期和长期效果。