嗜酸性粒细胞增多性皮炎1例

周玉婵, 温炬, 李婷, 黄锦萍, 陈稼祥, 黄舒婷, 郑晓欢,李华润, 卢镇宇, 秦思

1.广东医科大学研究生学院，广东 湛江 524000; 2.广东省第二人民医院，广东 广州 510317

1 临床资料

患者男，77岁，全身红斑、斑块伴反复发热2年余，加重2个月。患者2年余前无明显诱因右大腿根部出现一花生大小紫红色斑块，伴有皮下出血，当地医院诊断“过敏性紫癜”，具体治疗不详，自觉皮下出血好转。后红斑、紫红色斑块渐增多，以双下肢明显，逐渐累及双手、躯干，上覆大量鳞屑，瘙痒逐渐加重，难以忍受，期间伴反复畏寒、发热，无咳嗽、咳痰，无腹痛、腹泻等不适，未测体温，多次于外院皮肤科就诊，考虑湿疹，具体治疗不详，诉瘙痒可缓解，但皮疹反复。1年前患者红斑、斑块渐累及头面部，局部融合成片，遂前往外院住院治疗，行病理检查提示嗜酸性粒细胞增多性皮病，予“口服润燥止痒胶囊、维生素C片，静滴硫代硫酸钠、复方甘草酸苷注射液，肌注异丙嗪及外用地奈德乳膏、复方氟米松软膏、卤米松软膏、他克莫司软膏”抗炎、抗过敏等治疗，辅以中药外洗、液氮冷冻、中医理疗等治疗(具体不详)后瘙痒症状稍缓解，但皮疹消退不明显。出院后仍反复发作，皮损面积较前增大。2个月前患者无明显诱因出现低热，体温最高达37.6 ℃，自行口服“阿莫西林、安乃近”后体温降至正常，双上肢有新发淡红斑，伴阵发性瘙痒，双足出现大量淡黄色糜烂面，伴渗液，有恶臭异味，影响生活及睡眠，自行外敷中药后渗出、异味加重，为求进一步诊治来我科门诊就诊，门诊拟“皮疹查因：淋巴瘤？嗜酸性粒细胞增多症？”收入我科。既往史、家族史无特殊。体格检查：生命体征平稳，全身浅表淋巴结未扪及肿大，心肺腹未及异常。皮肤专科检查(图1A～1D)：头顶、枕后可见散在红色黄豆至钱币大小结节，表面光滑，无毛发生长；面部、躯干、四肢、会阴多发片状红斑，上可见暗红色浸润性斑块，境界不清，部分融合成片，上覆大量黄白色鳞屑，薄膜现象、蜡滴现象、点状出血阴性；双足跟内侧见鸡蛋大小类椭圆形暗红斑，中央见大量脱皮及灰黑色附着物，双足多发淡黄色糜烂面，有渗液，皮疹触痛不明显；双足、双踝呈凹陷性水肿，右足明显红肿，皮温稍高。辅助检查：血常规:白细胞11.41×109/L↑，中性粒细胞绝对值7.44×109/L↑，嗜酸性粒细胞绝对值2.51×109/L↑，嗜酸性粒细胞比率0.22↑，血红蛋白108 g/L↓。血沉测定17 mm/h↑。降钙素原PCT检测(PCT-Q)< 0.05 ng/mL。G试验+内毒素:G-脂多糖5.309 pg/mL，1-3-β-D葡聚糖<10 pg/mL。粪寄生虫集卵试验:未找到虫卵。血生化、肝吸虫+肺吸虫抗体测定、ANCA+ACA+ANA+ENA 12项、术前急诊5项、大便常规、尿常规、蛋白芯片测定、凝血功能、心电图、胸部CT、腹部彩超未见明显异常。超声心动图示左室壁稍增厚，左室舒张功能减低。免疫固定电泳+蛋白电泳+轻链定量:血白蛋白(ALB)41.89%↓，血α1-球蛋白5.61%↑，血α2-球蛋白14.72%↑，血γ-球蛋白28.74%↑，免疫球蛋白K轻链(KL)0.72 g/L↓。外周血形态+图象分析+CD3/CD4/CD8计数:T h/s Ratio(CD4阳性/CD8阳性)0.92%↓。外周血涂片：①白细胞数增多，粒细胞比例增高伴核左移，见少量幼粒细胞，部分中性粒细胞胞浆颗粒粗多、易见空泡；嗜酸性粒细胞增多，部分细胞胞浆见少量空泡。②淋巴细胞比例减低。③成熟红细胞大小不一，少量碎片及棘突状红细胞，部分细胞中央淡染区扩大。骨髓涂片示：骨髓增生活跃+，粒系比例增高，嗜酸性粒细胞增多。FIP1L1/PDGFRα突变基因、W515L突变型、W515K突变型、PCM1/JAK2融合基因、ETV6-PDGFRβ均阴性。未检测到JAK2基因12号外显子、CALR基因9号外显子发生变异。未检测到基因发生单克隆重排。FGFR1 8P11未见信号异常。骨髓细胞BCR-ABL、F1P1L1/CHIC2/PDGFRA、PDGFRB(5q32)基因未见异常，8号染色体数目未见增加。骨髓病理常规示：送检骨髓组织增生低下，脂肪髓内散在分布不均的造血细胞，粒/红比例大致正常，散在嗜酸性粒细胞及个别巨核细胞，特殊染色结果：网状纤维(-)，所检组织未见肿瘤依据。皮肤软组织病理常规示：(面部)小块皮肤组织，皮肤真皮层见丰富炎细胞浸润，内有较多嗜酸性粒细胞、夹杂小淋巴细胞及中性粒细胞，以皮肤附件及小血管周围明显，部分炎细胞并进入鳞状上皮，伴鳞状上皮基底层液化变性(图2A、2B)；免疫组化结果： CD3部分小淋巴(+)(图3A)，CD20部分小淋巴(+)(图3B)，CD1a(-)，CD4部分T细胞(+)，CD8部分T细胞(+)，CD38显示灶性浆细胞，CD68显示散在组织细胞，Ki-67散在(+)，S-100(-)，CD2部分小淋巴(+)，CD7散在少数小淋巴(+)，CD19少量小淋巴(+)，CD30散在少数(+)，CD56(-)，TIA-1(散在+)。原位杂交结果：EBERs(-)。

图1 治疗前患者头面部(1A、1B)、躯干及上肢(1C)、下肢(1D)皮损

图2 皮损组织病理 真皮层见丰富炎细胞浸润，内有较多嗜酸性粒细胞、夹杂小淋巴细胞及中性粒细胞，以皮肤附件及小血管周围明显，部分炎细胞并进入鳞状上皮，伴鳞状上皮基底层液化变性(HE,2A：40×；2B：400×) 图3 免疫组化(400×)：CD3(3A)、CD20(3B)在真皮层部分细胞表达阳性

诊断：嗜酸性粒细胞增多性皮炎。入院后予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠(40 mg,一天一次)，并予口服硫酸羟氯喹(0.2 g,一天2次)调节免疫、盐酸依匹斯汀胶囊(20 mg, 一天一次)抗过敏及抗炎、抗感染、护胃、补钾、补钙、保湿润肤、补充白蛋白等，辅以中药辨证内服(北柴胡 10 g、葛根 20 g、黄芩 10 g、蝉蜕6 g、荆芥 10 g、防风 10 g、连翘 10 g、前胡 10 g、干鱼腥草 20 g、浙贝母 10 g，一天一剂，煎药机煎药，水煮两次至400～600 mL,分早晚2次饭后温服)、双足创面定期换药(碘伏消毒3遍后外涂复方多粘菌素B软膏，每日3次)，治疗17天后皮疹较前消退出院(图4A～4C)。出院时激素改口服甲泼尼龙片28 mg/d。现门诊随访中。

图4 治疗后面部(4A)、躯干(4B)、下肢(4C)皮损

2 讨论

嗜酸性粒细胞增多综合征(hypereosinophilic syndrome，HES)是一组病因不明,以血液及骨髓嗜酸性粒细胞持续增多、组织中嗜酸性粒细胞浸润为特征的一类疾病，累及皮肤、心脏、肺、胃肠道和神经等多个系统[1]。2010年，Simon等提出嗜酸性粒细胞增多综合征修正定义为：①周围血嗜酸性粒细胞≥1.5×109/L至少2次，或组织中明显嗜酸性粒细胞浸润伴临床症状及嗜酸性粒细胞明显增高；②除外嗜酸性粒细胞增高的继发原因，如寄生虫或病毒感染、过敏性疾病、药物或化学分子诱导的过敏反应及非血液系统的恶性肿瘤[2]。满足上述标准后，仅累及皮肤,未累及其他器官则称为嗜酸性粒细胞增多性皮炎(hypereosinophilic dermatitis,HED)。HES为谱系疾病，HED属HES的轻型或此疾病谱的良性端，预后较好[3]。

HED病因不明，以中老年男性多见，皮疹表现多样，分2种:常见型为红斑、血管性水肿、丘疹、斑丘疹、斑块、结节等；少见型为苔藓样变、红皮型、水疱、离心性环状红斑、血管炎、雷诺现象、手指坏疽等[4-5]。伴有剧烈瘙痒，严重影响患者的生活质量，易误诊、漏诊。本例曾先后被误诊为“过敏性紫癜”、“湿疹”。HED的诊断依据主要是实验室指标和排除性诊断，根据本例特点：全身红斑、斑块，血液、骨髓中嗜酸性粒细胞明显增多，皮损组织病理检查示嗜酸性粒细胞浸润，无寄生虫病和血液性疾病等证据，未累及其他器官，可明确诊断为嗜酸性粒细胞增多性皮炎,但亦有可能累及心脏等重要器官而发展为HES，应密切追踪病情变化。HES 疾病谱的恶性端是淋巴瘤、慢性嗜酸性粒细胞白血病[3]，应定期随访，警惕本病往恶性端发展。

糖皮质激素是HES的一线治疗药物，其主要作用机制是抑制嗜酸性粒细胞的产生[6]。Maira等[7]报告1例表现为红皮型的HES患者，予泼尼松1 mg/(kg·d)治疗，30天后皮疹、血嗜酸性粒细胞增多和瘙痒明显改善，与本病治疗效果一致。Hernandez等[8]报道1例表现为发热、全身红斑丘疹的HES患儿，予静脉注射强的松1 mg/(kg·d)治疗6天后外周血嗜酸性粒细胞降至正常，体温正常、全身皮疹好转，提示HES对糖皮质激素高度敏感。仅皮肤受累而无其他器官损害者，文献推荐口服泼尼松0.5 mg/(kg·d)，持续2周，逐渐减量8周后停药[9]。短期使用糖皮质激素可好转，停药后易复发[10]。由于需要长期治疗，应密切关注糖皮质激素的不良反应，如骨质疏松、库欣综合征、糖尿病、白内障、青光眼、感染、胃肠道出血和伤口愈合不良等[11]。羟基脲、伊马替尼和干扰素-α是二线药物[6]。另有报道称人类抗白介素5单克隆抗体(Reslizumab、Mepolizumab等)治疗有效[11-12]，但长期疗效和安全性评估有待进一步研究。Wieser等[13]报道了1例糖皮质激素、干扰素及Mepolizumab治疗均无效的顽固性HES患者，予羟脲类药物及度匹鲁单抗(Dupilumab，白介素4受体α拮抗剂)治疗后效果显著，提示白介素4受体α拮抗剂治疗可能有效。本例患者使用糖皮质激素治疗有效，予继续随访。