依折麦布与辛伐他汀联用对空腹血糖受损合并高胆固醇血症患者糖脂代谢的影响*

刘廷容,杨景涛,蒋薇薇,佘 强

(1.重庆市渝北区人民医院心内科 401120;2.重庆医科大学附属第二医院心血管内科 400010)

他汀类药物是目前使用比较广泛的一类调脂药物，近年来其引起新发糖尿病的风险越来越受到人们关注。依折麦布作为选择性胆固醇吸收抑制剂，其在发挥降脂作用的同时可以改善胰岛β细胞分泌，降低血糖和提高胰岛素敏感性。本研究拟以空腹血糖受损(IFG)合并高胆固醇血症患者为研究人群，通过依折麦布联合辛伐他汀治疗，观察治疗后血脂、血糖变化情况，探讨此方案是否可延缓甚至阻止目标人群进展为糖尿病。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1-11月在重庆市渝北区人民医院住院及门诊就诊的IFG[合并高胆固醇血症，空腹血糖(FBG)6.1～<7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2 h PG)<7.8 mmol/L]患者228例。排除2周内使用过任一降脂类药物，有糖尿病家族史，患有高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、糖尿病、急性心肌梗死、急性感染、恶性肿瘤、严重心肝肾功能不全的患者。本研究通过重庆市渝北区人民医院伦理委员会审核，并签署患者知情同意书。根据数字表法将患者随机分为3组：A组(n=76)、B组(n=76)及C组(n=76)，A组男39例，女37例，平均年龄(53.7±3.2)岁；B组男38例，女38例，平均年龄(53.0±3.3)岁；C组男37例，女39例，平均年龄(52.9±3.1)岁，3组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

A组晚间定时服用辛伐他汀(舒降之，20 mg)，B组服用依折麦布片(益适纯，10 mg)，C组服用辛伐他汀20 mg联合依折麦布片10 mg，入组时及治疗12个月后测量血总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、FBG、2 h PG及糖化血红蛋白(HbA1c)等指标。比较3种治疗方案对IFG合并高胆固醇血症患者血脂血糖代谢的影响。

1.3 统计学处理

2 结 果

入组时各组TC、LDL-C、FBG、2 h PG、HbA1c水平差异无统计学意义(均P>0.05)，见表1。与治疗前比较，各组治疗后TC和LDL-C水平均下降，差异有统计学意义(均P<0.01)；C组下降比A、B组明显(均P<0.01)，A、B组间差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，各组治疗后FBG、2 h PG和HbA1c水平差异无统计学意义(均P>0．05)，治疗后各组间FBG、2 h PG和HbA1c水平比较差异无统计学意义(均P>0．05)，但A组FBG略高于B组和C组。

表1 各组TC、LDL-C、FBG、2 h PG、HbA1c 水平比较

3 讨 论

最新研究显示，全球范围死于心脏病、脑卒中、糖尿病和高血压病(统称为心脏代谢疾病)的人数逐年增加，心脏代谢疾病防控也成为全球可预防死亡的主要工作方向[1]。所有的前瞻性研究、随机临床试验和孟德尔遗传随机研究结果都一致表明，升高的LDL-C是诱发心脏代谢疾病的一个主要因素[2]。

从血糖正常发展为2型糖尿病要经历一个阶段，即糖尿病前期。糖尿病前期被定义为血糖浓度高于正常，但低于糖尿病诊断阈值，是进展为糖尿病的高危阶段，该阶段可不伴有功能损害，且可无症状，IFG是其中一种类型，IFG人群进展为2型糖尿病的风险远远高于普通人群[3-4]。

他汀类药物在胆固醇管理中拥有举足轻重的地位，随着他汀的广泛使用，其致新发糖尿病的风险越来越引起研究者们的关注。早期研究中，ISHIKAWA等[5]的实验表明，应用大剂量脂溶性他汀后随小鼠血糖降低引起胰岛素分泌减少。之后相关研究层出不穷，CULVER等[6]通过对153 840人进行跟踪随访得出结论，糖尿病风险增加与他汀类药物的使用相关，该效应在所有类型的他汀类药物中均能观察到；最近，KO等[7]发现，随着他汀类药物使用时间的延长，糖尿病的风险增加，并且高强度他汀类药物治疗，新发糖尿病风险也会更高。他汀类药物影响糖代谢可能与以下机制有关：(1)增加人肝细胞中葡萄糖的生成，从而增强糖异生[8]；(2)抑制胰岛β细胞钙离子内流[9]；(3)介导脂肪细胞中葡萄糖转运子-4(GLUT-4)的低表达[10]。2012年2月，美国食品药品监督管理局(FDA)批准他汀类药物说明书中安全信息的重要修订，警告他汀类药物可能增加新发糖尿病风险并使血糖控制恶化。同年，欧洲药品管理局针对欧盟上市的他汀类药物，在其说明书不良反应部分增加了新发糖尿病为常见的不良反应。2013年10月，我国食品药品监督管理总局向各药厂提出要求，所有他汀类药物说明书中需添加他汀类药物增高血糖和HbA1c水平的说明。

依折麦布是一种新型肠道胆固醇吸收抑制剂，通过抑制胆固醇和植物甾醇在小肠刷状缘的吸收，减少胆固醇的转运，从而降低血浆胆固醇水平。临床研究表明，依折麦布在降低血脂的同时，可以改善2型糖尿病患者的糖代谢紊乱[11]，DEUSHI等[12]通过试验发现，依折麦布能改善高浓度葡萄糖诱导的β细胞功能障碍，从而对胰岛素分泌细胞有益。ZHONG等[13]在糖尿病小鼠模型研究中证实，依折麦布能提高小鼠葡萄糖耐量，恢复胰岛素第一时相分泌，保护β细胞的功能。钟勇等[14]发现依折麦布能够改善胰岛β细胞第一时相分泌，并能通过上调葡萄糖转运子-2(GLUT-2)、葡萄糖激酶(GCK)的表达，恢复葡萄糖诱导的胰岛素分泌，从而降低血糖。刘书宇等[15]发现依折麦布可以明显调节db/db小鼠体内趋化素和脂联素(APN)水平，促进胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗程度。综上所述，依折麦布除具有降脂作用外，亦能够改善胰岛素抵抗及糖代谢紊乱。

本研究通过依折麦布联合辛伐他汀治疗，期望降低IFG人群进展为2型糖尿病的风险，经过12个月随访，在治疗效果方面，依折麦布联合辛伐他汀治疗较两者单独使用更能有效降低TC和LDL-C，符合胆固醇管理中“LDL-C低一些更好”和“低密度脂蛋白原则”的核心理念。在新发糖尿病风险方面，与治疗前比较，各组治疗后FBG、2 h PG和HbA1c水平无明显变化，表明辛伐他汀短期治疗仍然是比较安全的，其中A组FBG略高于B组和C组，提示联合治疗有可能延缓甚至阻止IFG合并高胆固醇血症的患者进展为糖尿病，但该理论仍需更大的样本量及更长的随访周期来验证，这也将是笔者下一阶段的工作重点，以期为IFG合并高胆固醇血症患者带来调脂方案的新选择。在临床工作中要正确看待他汀类药物，对于心血管疾病高风险人群，他汀类药物的获益远大于新发糖尿病风险，因糖尿病风险避免使用他汀类药物是不明智的，在临床诊疗方案制订中可以选择与糖尿病发病相关性低的他汀类药物，通过使用他汀类药物高心血管获益来平衡极少量糖尿病风险的增加。