S-100β蛋白和NES对急诊脑出血患者预后的预测价值*

车 鹏，黄 可，胡 俊，黎林果，汤道雄

(四川省绵阳市第三人民医院/四川省精神卫生中心急诊科 621000)

脑出血是医院急诊接诊患者中十分危重的类型之一。依据医学定义，脑出血是在长期的动脉粥样硬化、高血压或者脑血管变性的病理基础上，由于患者的活动或情绪变化而诱发的脑组织内血管破裂导致的出血[1-2]。发生脑出血后，血液会停留在脑组织内发生血肿，并进一步诱发患者出现头痛，喷射性呕吐，语言障碍，肢体瘫痪，意识丧失等表现，病情严重的患者可直接致死[3-4]。脑出血属于十分典型的临床危重症。人体脑组织多个部位均可以发生出血，临床数据统计显示，以幕上占比较高，也有部分患者出现在幕下[5]。脑部发生损伤后，脑细胞膜被破坏，血脑屏障完整性也出现损伤，血清S-100钙结合蛋白β(S-100 calcium binding protein β，S-100β)及神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)被大量释放出来[6]。目前的研究结果认为S-100β可以作为脑部星形胶质细胞出现损伤及死亡的血清标志物，对于判定脑部损伤的严重程度及患者的预后具有一定的辅助效果[7-8]。NSE也具有一定的脑部神经元损伤严重程度判定功效，特别对于中枢神经系统损伤程度的判断具有重要的意义[9]。目前S-100β及NSE在脑部缺血性损伤及脑外伤患者中的研究数量较多，但在脑出血领域的报道十分有限。本研究对2016年10月至2019年10月本院急诊收治的脑出血患者的资料进行回顾性分析，探讨S-100β和NES对急诊脑出血患者预后的预测价值。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年10月至2019年10月本院急诊收治的128例脑出血患者的临床资料进行回顾性分析，本研究已经过医院医学伦理委员会批准。纳入标准：(1)经过临床诊断及影像学诊断，以脑出血收入急诊治疗；(2)发生脑出血后6 h内入院治疗；(3)患者相关资料数据完整。排除标准：(1)既往具有中枢神经系统疾病，如脑部肿瘤、颅内感染等；(2)合并具有免疫缺陷或重要脏器功能不全；(3)长期使用免疫抑制剂或激素。

1.2 方法

1.2.1分组

依据参考文献[10]，以出院时患者的改良Rankin评分(modified rankin scale，MRS)分组[11]，将全部脑出血患者分为预后良好组(0～3分)和预后不良组(4～6分)。

1.2.2实验室检测

脑出血患者在入急诊科时抽取静脉血5 mL，在常温下静置20 min后，离心(4 000 r/min，半径10 cm，15 min)，取上层血清，放入-70 ℃低温冰箱内待测。以美国BD公司的7940全自动生化分析仪及配套试剂盒对血清S-100β(武汉明德)和NES(罗氏Gobas®E411)水平进行测定。全部操作严格按照仪器和试剂盒的说明书进行。

1.2.3数据获取与分析

依据本研究的纳入与排除标准，进入医院的电子病历管理系统，获取符合要求的患者信息。记录患者的如下信息：性别、年龄、身高、体重、吸烟情况、饮酒情况、出血部位、出血量、出血是否进入脑室、脑疝情况、合并症、出院时的MRS评分、血清S-100β水平和血清NES水平。对比两组患者的一般临床资料。收集两组的病理资料，进行脑出血患者预后的单因素分析及多因素分析，探讨急诊脑出血患者预后的影响因素。计算血清S-100β和NES水平对于急诊脑出血患者预后的预测价值。分析血清S-100β和NES的相关性。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 一般临床资料比较

本研究中预后良好组共96例，预后不良组共32例。预后不良组的年龄和BMI高于预后良好组(P<0.05)，两组在性别、吸烟、饮酒方面差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组的一般临床资料比较结果

2.2 急诊脑出血患者预后的单因素分析

预后不良组的血清S-100β、血清NES、出血进入脑室的发生率、出血量、脑疝的发生率、糖尿病的发生率高于预后良好组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 急诊脑出血患者预后的单因素分析

2.3 急诊脑出血患者预后的多因素分析

将急诊脑出血患者的预后情况作为因变量，对以上单因素分析中差异有统计学意义的项目进行多因素分析，结果显示，年龄、BMI、血清S-100β、血清NES、出血进入脑室、出血量、脑疝、糖尿病均是急诊脑出血患者预后的影响因素(OR=1.031、1.059、1.074、1.070、26.258、1.068、10.880、3.553，P<0.05)。见表3。

表3 急诊脑出血患者预后的logistic多因素回归分析结果

2.4 血清S-100β和NES水平对于急诊脑出血患者预后的预测价值

利用血清S-100β和NES水平对于急诊脑出血患者预后进行诊断，最佳截断值分别为209.93 ng/mL和15.46 pg/mL，约登指数分别为50.00%和38.54%。见表4、图1。

图1 血清S-100β和NES水平对于急诊脑出血患者预后预测的ROC曲线

表4 血清S-100β和NES水平对于急诊脑出血患者预后的预测价值

2.5 血清S-100β和NES的相关性

血清S-100β和NES之间呈正相关(r=0.256，P<0.05)，见图2。

图2 血清S-100β和NES的散点图

3 讨 论

脑出血目前已经成为临床工作中较为常见的中枢神经系统疾病，相关统计数据显示，我国罹患卒中的人群中，约30%为脑出血[12]。脑出血疾病的发病速度快，病情危急，不仅致死率及致残率高，且复发率也很高。全球范围内均已经将脑出血定义为一种严重威胁人类健康的脑血管疾病[13-14]。部分研究结果显示，脑出血已经成为近些年我国老年人群死亡的主要原因之一，且该疾病的发病年龄具有年轻化的趋势[15]。脑出血的病理生理机制一直就是医学界所关注的焦点，但目前尚无一个普遍认可的观点，依据目前的研究结果只能认为多种因素均与脑出血的发病有关。脑出血发病之后凝血抗凝纤溶系统功能异常，脑部血肿生成而出现的占位性病变，血清炎性因子增多导致的脑组织细胞损伤等，均是构成病理损伤的主要原因。

罹患脑出血的患者其预后的推断同样受到多种因素的影响，传统对于患者脑出血的诊断及病情的评估主要是依赖于临床的各类神经系统功能检查及CT或核磁共振等医学影像学检查。该种策略具有一定的缺陷，影像学检查的步骤及操作相对麻烦，脑出血患者大多又处于意识模糊、昏迷的状态，也有相当比例的患者使用镇静剂或者气管插管也无法配合实现检查。面对该种情况采用其他更为简单的方法对患者的病情及预后进行评估显得尤为重要。近些年随着医学科技的进步，人体血清生化标志物的实际应用能力明显提升，基于若干研究及实验的结果认为，多种血清学指标对于脑出血的病变程度，涉及范围及预后推断具有一定的指导意义[16]。而本研究中所分析的血清S-100β和NES就是已经得到较大范围认可的血清学指标。

NSE分布在脑部神经元及神经内分泌细胞中，是参于糖酵解过程的一种特异性酶。在正常生理情况下，NSE的血清水平极低，利用现有医学方法几乎很难检测出来。但是在脑部血管破裂的情况下，细胞发生损失，细胞内容物溢出，特别是NSE从细胞内溢出后大多保持游离状态，在没有同细胞内蛋白结合的情况下，更容易通过脑脊液及血脑屏障后进入人体的外周循环中。人体在中枢神经系统出现损伤的情况下，血清NSE水平会明显增高，因此可以通过NSE对神经元的损伤程度进行数据化的测定[17-18]。

S-100β是脑部提取物质中的一类可溶性蛋白，在人体的非神经组织中几乎无法测到，所以该物质在最初被认为是神经组织中所特有的蛋白质。S-100β属于EF-手型钙离子结合蛋白家族的成员，该家族的成员均同钙离子通道的激活具有密切的关系，通过靶点的调控起到重要作用。在脑部出现损伤时 S-100β由受损的细胞中被释放出来，聚集在细胞外的间隙或者直接进入血液循环中。S-100β的生物功效对于其本身的水平具有很强的依赖性，在较低水平，S-100β对于人体还具有一定的益处，在高水平情况下，则会产生十分明显的损伤效应[19-20]。目前S-100β也属于研究较多的脑部损伤生物学标志物，因此也被选择作为本研究脑出血患者预后的预测指标。

本研究两组多项脑出血相关病理指标比较发现，多种指标均显示出十分明显的数据差异，且在脑出血患者的预后影响因素分析中，包括血清S-100β和NES水平在内的多种指标均被纳入。脑出血的病变过程十分复杂，涉及多个环节及因素，因此在患者最终转归以预后的推断方面，也需要多种因子进行综合考量。在研究中所罗列的指标之中，血清S-100β和NES具有一定的优势，首先作为血清学指标，其获取程度较为容易，且目前针对该种指标的医学检验技术已经比较成熟，可以进行大规模的普及使用。另外费用也比较低廉，这使得患者在治疗过程中可实现连续监测，使对病情变化进行实时监控成为了可能。血清S-100β和NES水平在对急诊脑出血患者的预后推断AUC计算结果中，显示了较为良好的准确性。另外本研究中所采用的仅为患者入急诊室时的血清学检查结果进行计算，尚可以得到较为良好的预测结果，如果可以将患者的监测结果形成连续多日的变化监测，也许会进一步提升这种预后推断的准确性，当然这还需要设计更为严密的试验方案。同时，试验方案在使用单一指标进行患者预后推断时，均无法避免出现误差，即误诊或者漏诊的可能，因此，在实际工作中还需医生依据患者的实际临床情况，对多种指标进行综合分析调整治疗方案，改善患者的预后。本研究还对血清S-100β和NES水平的相关性进行了初步的分析，结果显示两者之间呈非常明显的正相关(r=0.256,P<0.05)，提示两种血清学指标对于脑出血损伤程度的描述基本比较统一。

但是本研究也存在一定的缺陷，因为研究条件所限，纳入研究的标本量较少，希望将来会有设计更为严密的大规模标本量的研究，对本研究的结果进行深入的验证。

综上所述，血清S-100β和NES水平能够对急诊脑出血患者的预后进行良好的预测，两种指标对于脑出血患者的病情变化具有良好的指示作用，但是在临床工作中，还需从患者的实际情况出发，进行综合推断。