IgA/C3及CysC在儿童原发性IgA肾病诊断中的应用价值*

郎媛媛，宋少娜，陈小军，王文红△

(1.天津市儿童医院检验科 300400；2.天津市儿童医院肾内科 300400；3.天津医科大学免疫学系 300070)

原发性IgA肾病(IgA nephropathy，IgAN)是一组免疫病理特征以肾小球系膜区IgA沉积为主的临床综合征，多见于儿童和青年。该病临床呈现慢性进展，约25%～30%的患者20～25年后出现终末期肾脏疾病(end stage renal disease，ESRD)，是导致ESRD的主要疾病之一[1]。因此，IgAN的早期诊断对于疾病的治疗和监测有着重要作用。

肾脏穿刺活检是唯一确诊IgAN的方法，但其具有创伤性和风险性，对于儿童更是难以反复实施，故实验室常用的生化免疫指标现阶段仍是IgAN诊断的重要依据。但以往国内外相关实验室指标的研究多集中在成人水平，针对儿童的研究较为少见。本研究旨在通过对儿童IgAN组、非IgAN组和对照组(体检健康儿童)间常用20项肾功能相关性生化免疫指标的比较，筛选出特异性的IgA/C3、CysC两项指标，并对IgA/C3、CysC及其联合检测在儿童IgAN中的诊断价值进行探讨，旨在为儿童IgAN的早期诊断和治疗提供实验室依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性收集2015年8月至2019年7月于天津市儿童医院肾内科行肾脏活检后组织病理学诊断为IgAN患儿49例(IgAN组)、经肾活检穿刺诊断为其他肾小球疾病患儿30例(非IgAN组)、体检中心体检健康儿童30例(对照组)。患儿血标本数据均为首次住院且未经激素治疗时采集所得，排除存在风湿病、系统性红斑狼疮及其他类型的免疫系统疾病。此外，对照组均无慢性病等病史。所有参与者及其监护人均获得知情同意，本研究经医院伦理委员会审核批准。

1.2 方法

使用ROCHE 8000生化分析仪检测免疫球蛋白(Ig)G、IgA、IgM、补体C3、补体C4、IgA/C3、肌酐(CREA)、尿素(BUN)、β2微球蛋白(β2MG)、胱抑素C(CysC)、尿酸(UA)、总蛋白(TP)、清蛋白(ALB)、总胆固醇(TCHO)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白A1(APOA1)、APOB、脂蛋白(a)[LP(a)]等常用生化免疫指标。IgA/C3为计算值，其余指标均使用瑞士Roche原装试剂盒，实验期间室内质控在控。比较IgAN组、非IgAN组及对照组间性别，年龄，血清IgG、IgA、IgM、C3、C4、IgA/C3、CREA、BUN、β2MG、CysC、UA、TP、ALB、TCHO、TG、HDL-C、LDL-C、APOA1、APOB、LP(a)水平。筛选出对诊断儿童IgAN具有潜在特异性的指标。对筛选出的指标做散点图，比较其在3组间的分布差异。将筛选出的指标利用ROC曲线比较其诊断的灵敏度和特异度，并对有诊断价值的指标进行组合，重新利用ROC曲线评价组合后指标的灵敏度和特异度。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 3组数据基本资料描述

20项生化免疫指标中，8项为正态分布，分别为IgG、IgA、C3、C4、UA、ALB、TG、LDL，其余12项均为非正态分布，见表1。

表1 IgAN组、非IgAN组及正常对照组基本指标比较中位数(四分位数间距))

2.2 3组间肾功能相关性生化免疫指标比较

对IgAN组、非IgAN组及对照组中20项肾功能相关性生化免疫指标进行比较，IgM、C3、C4、UA、HDL-C、APOA1 6项指标在3组间差异无统计学意义(P>0.05)。其余14项3组间差异有统计学意义(P<0.05)。对这14项指标再进行两两比较，其中IgG、CREA、BUN、β2MG、TP、ALB、TCHO、TG、LDL-C、APOB、LP(a)在肾病组(IgAN组、非IgAN组)和对照组间差异有统计学差异(P<0.05)，但在IgAN组、非IgAN组间差异无统计学意义(P>0.05)。IgA/C3、CysC、IgA 3项指标在IgAN组与非IGA肾病组、IgAN组与对照组间差异均有统计学意义(P<0.05)。图1～3分别为IgA/C3、CysC、IgA在IgAN组、非IgAN组和对照组中的分布散点图及组间比较。由图可知，IgA/C3、CysC、IgA 3项指标作为诊断IgAN的较特异的指标，具有潜在的应用价值。

图1 IgA/C3在对照组、非IgAN组和IgAN组中的分布散点图

2.3 使用ROC曲线分析IgA/C3、CysC、IgA在IgAN组和对照组中的诊断性能

绘制IgA/C3、CysC、IgA在IgAN组和对照组中的ROC曲线图，结果显示，3个指标中IgA/C3的ROC曲线下面积(AUC)值最大为0.890，其次为CysC的AUC值为0.790，IgA的AUC值最低，为0.740，见图4、表2。IgA和IgA/C3具有较高的相关性(r>0.6)，经比较IgA被剔出模型。将IgA/C3和CysC两指标联合再绘制ROC曲线图，结果显示其AUC值可提高到0.930，见图5。可见与两项指标单独诊断价值比较，两指标联合可以提高诊断效能。

图2 CysC在对照组、非IgAN组和IgAN组中的分布散点图

图3 IgA在对照组、非IgAN组和IgAN组中的分布散点图

图4 IgA、IgA/C3、CysC诊断IgAN的ROC曲线

图5 IgA/C3、CysC两指标联合诊断IgAN的ROC曲线

表2 IgA/C3、CysC、IgA在IgAN组和对照组中的诊断效能

2.4 使用ROC曲线分析IgA/C3、CysC、IgA在IgAN组和非IgAN组中的诊断性能

绘制IgA/C3、CysC、IgA在IgAN组和非IgAN组的ROC曲线图，结果显示，IgA/C3、IgA、CysC AUC值分别为0.868、0.852、0.607，提示在与非IgAN组的鉴别诊断中，IgA/C3具较高的鉴别诊断价值。其cut-off为1.57，灵敏度为0.88，特异度为0.80。IgA不能作为独立的诊断指标，CysC在此两组中诊断价值较低。此3项指标中IgA/C3的鉴别诊断价值最大。见图6。

图6 IgA、IgA/C3、CysC在IgAN组和非IgAN组的ROC曲线

3 讨 论

IgAN的发病机制尚不明确，目前比较公认的假说为“免疫复合物引起的肾小球疾病”[2-4]，相关的标志物有半乳糖缺失的IgA(Gd-IgA1)等[5-6]，但此类标志物的检测操作较为复杂，各厂家试剂盒无法做到统一标准化，短时间内难以应用于临床。实验室常用指标具有所需标本易获取，操作标准化及实验室间具有可比性等优点，更便于现阶段临床对于IgAN的诊断和治疗。在现阶段常用的临床生化免疫指标中，与IgAN相关的指标研究多集中在成人水平，与儿童IgAN相关的生化免疫指标报道较少。

本研究在儿童水平比较了实验室常用的20项肾功相关生化免疫指标，筛选出IgA、IgA/C3、CysC 3个指标在儿童IgAN组与非IgAN组，IgAN组与对照组中差异均有统计学意义(P<0.05)，3项指标在IgAN的诊断和鉴别诊断中具有潜在的应用价值。有文献报道在儿童IgAN中血清IgA增高，血清C3水平无明显变化或略有降低[7]，与本研究中IgA和C3的变化趋势一致。本研究结果显示在诊断性能上IgA要低于IgA/C3，与段梦夕等[8]在诊断60例成人IgAN中IgA/C3诊断性能明显优于IgA的结论一致。在之后的两指标相关性分析中，因IgA和IgA/C3两个指标具有较高的相关性，IgA虽具有一定得诊断应用价值，但与IgA/C3比较后，本研究将其排除出了以后的模型。

TOMINO等[9]于2000年首次报道了血清中IgA/C3的升高可以辅助诊断IgAN。随后有许多研究都证实了血清IgA/C3在IgAN诊断中的作用[10-12]。目前国内针对儿童IgAN诊断指标方面的报道较少，本研究通过ROC曲线得出IgA/C3在儿童IgAN组与对照组、IgAN组与非IgAN组的诊断和鉴别诊断中都具有较高的应用价值，但IgA/C3的cut-off值1.60要低于以往文献报道的2.10[9,13]。分析原因：(1)cut-off值为2.10左右的文献研究对象多为成人，而IgA/C3水平随年龄的增加呈逐渐上升趋势[14]，MIZERSKA等[7]在其研究中也发现IgA/C3比值在健康儿童中的均值水平要低于成人，故在儿童中IgA/C3的cut-off值会与成人有所差异；(2)以往文献显示IgA/C3水平与IgAN病理分级及疾病严重程度呈正相关，病理分级越高，病情越严重，IgA/C3比值越高[15]，所以本文49例IgAN患儿的年龄分布、病理分级及病程情况都会影响cut-off值，这需要在今后的研究中进一步扩大病例数量，以期得到更准确的适合儿童水平的cut-off值。

CysC为反映肾小球滤过情况的重要指标，是新近发展起来的评估肾功能的一种较理想的内源性标志物。在本研究中CysC虽然在儿童IgAN组与非IgAN组的鉴别诊断中价值较低，但在儿童IgAN组与对照组的诊断中显示出较高的应用价值。南京柱等[16]也报道过CysC在成人IgAN中具有诊断和应用价值。

本研究将两个筛选出的诊断价值较高的指标IgA/C3和CysC联合，结果显示两指标联合可以提高儿童IgAN的诊断效能，提示临床在儿童IgAN的诊断过程中，同时关注IgA/C3和CysC两指标，可以提高疾病的诊断效率。

本研究在实验室指标层面为临床筛选了对儿童IgAN具有诊断和鉴别诊断价值的常用生化免疫指标IgA/C3和CysC，并首次对此两指标联合使用在儿童IgAN中的诊断价值进行了评价，为临床医生诊断、辅助临床医生合理把握肾活检时间，及早诊断。为减少误诊，制订相应的治疗方案，最大程度地延缓肾脏损害提供了实验室指标上的参考。本研究的不足之处在于患儿数量较少，对疾病病情的覆盖可能不全面，在今后的工作中，需继续扩大标本的收集，为临床的诊断提供更加充分的实验室依据。