不同剂量速效救心丸治疗冠心病心绞痛临床疗效及安全性的Meta分析*

袁慧婵 张晶芳 李洁白 赵 静 曾圆圆 杨 倩 姚婷婷 沈晓旭

（北京中医药大学东直门医院，北京 100700）

心血管疾病是我国重要的公共卫生问题，《中国心血管病报告2018》指出，目前心血管疾病的死亡率高于肿瘤等其他疾病，冠心病的现患病人数约1 100万。近年来，心血管疾病患病人数和住院费用都在继续增加［1-3］。心绞痛是冠心病的一种表现［3］。速效救心丸主要由川芎和冰片组成，具有行气活血、祛瘀止痛的功效，临床用于冠心病心绞痛的治疗。而笔者查阅速效救心丸相关临床研究文献发现，速效救心丸的使用剂量差别较大。在查找相关循证证据后，笔者发现目前尚无二次研究系统评价使用不同剂量的速效救心丸治疗冠心病心绞痛的疗效和安全性差别。为了解不同剂量速效救心丸的疗效及安全性特点，本研究将利用Meta分析的方法，对使用速效救心丸不同剂量和不同疗程治疗冠心病心绞痛的有效性和安全性进行评价和分析，从而为速效救心丸治疗冠心病心绞痛的应用和开展研究提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献选择

1）入选标准：诊断明确，符合相关冠心病心绞痛诊断标准的患者，不限制性别、年龄和病程等；基于临床随机对照试验（RCT）的临床研究，无语言限制；试验组在对照组治疗基础上加用速效救心丸，用药疗程非即刻用药，用药剂量不限；对照组采用除速效救心丸以外的常规治疗；结局指标至少包含干预期末临床疗效、心绞痛疗效或心电图疗效3个主要结局指标之一。2）排除标准：用药剂量不明确；使用相同数据重复发表的文献；有抄袭可能的文献；相同研究的不同结局指标分作多篇发表的文献，合并后排除其他文献；发表尚处于计划书和题目阶段的临床研究；通过电子检索与手工检索均无法获得全文者。

1.2 检索策略

计算机检索The Cochrane Library、PubMed、Web of science、中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普（VIP）和万方（Wanfang）医学数据库关于速效救心丸治疗冠心病心绞痛的临床研究文献，包括会议摘要、学位论文、会议论文等灰色文献，并根据参考文献进行拓展检索。检索时限为从建库至2020年2月18日。检索采用主题词和自由词相结合的方式。英文检索词包括“suxiao jiuxin pill”“suxiao jiuxin wan”“suxiaojiuxin pill”“SJP”“coronary artery disease”“coro⁃nary heart disease”“angina”；中文检索词为“速效救心丸”“心绞痛”“冠心病”“胸痹”“心痛”。组内用 or来连接，组间用and来连接。中文以CNKI为例，具体检索策略为：SU=（“心绞痛”+“冠心病”+“胸痹”+“心痛”）AND SU=（“速效救心丸”）；英文以PubMed为例，具体检索策略见表1。

表1 PubMed文献检索策略

1.3 文献筛选与资料提取

使用NoteExpress对检索文献进行管理，由2位作者根据纳入和排除标准，通过先阅读文献题目摘要进行初筛，不能判断者再下载全文进行复筛的过程独立筛选文献，再提取相关资料并进行核对，对于不一致的筛选和提取结果，由二者讨论后决定，讨论后仍不能决定的，参考第三方意见决定。资料提取通过Excel进行，提取内容包括研究的题目、作者、发表年份、研究类型、研究样本量、研究对象及年龄、干预和对照措施及用药剂量及时间、结局指标、不良反应、结论等。

1.4 纳入研究的质量评价

由2位作者根据Jadad评分量表［5］对纳入的每个研究进行质量评价，评价后进行核对，对于不一致的评价结果，由2者讨论后决定，讨论后仍不能决定的，参考第三方意见决定。评价内容包括：随机序列产生（恰当2分，不清楚1分，不恰当0分），盲法实施（恰当2分，不清楚1分，不恰当0分），失访情况（描述1分，未描述0分）。评分1～2分为低质量研究，3～5分为高质量研究。

1.5 统计学处理

用RevMan5.3软件进行Meta分析。分类变量使用相对危险度（RR）分析效应量，置信区间使用95%CI。通过I2值分析各研究结果间统计学异质性。若P＞0.1，I2＜50%，说明各研究结果间有统计学同质性，用固定效应模型进行分析。若P＜0.1，I2≥50%，则各研究结果间有统计学异质性，用随机效应模型进行分析。若P＜0.1，I2＞75%，我们认为研究间存在显著统计学异质性，不进行效应量合并，仅进行描述性分析。若单项结局指标相关文献数量≥10，根据其研究疗效与样本大小绘制倒漏斗图，分析纳入的临床研究资料的分布状态，判断是否存在潜在的发表偏倚。敏感性分析用以判断Meta分析结果稳定性。

2 结 果

2.1 文献筛选结果

根据检索策略，通过检索最终纳入系统评价22篇［6-27］，具体流程见图1。通过电子检索共检索出相关文献1 704篇；通过NoteExpress软件查重，剔除重复文献717篇；阅读题目和摘要后，排除如非临床研究类文献等与主题无关的文献757篇；对剩余230篇文献全文进行阅读筛选，最终共排除208篇，纳入临床研究文献22篇，均为中文期刊发表文献，发表时间为2000年至2019年。总共包括2 226患者。治疗组速效救心丸使用剂量4～15粒，对照组采用除速效救心丸以外的常规治疗。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入研究基本特征及质量评价

纳入评价的研究均为针对冠心病心绞痛的临床随机对照研究，但仅 7 篇［6，14-15，20-22，26］说明了随机方法，包括随机数字表法、根据就诊先后顺序和病情分组的方法。Jadad 质量评价显示，仅 4 篇［14，21-22，26］得分≥3分，属于高质量研究，其余质量评价均为低质量。纳入研究的基本特征和质量评价见表2。

表2 纳入文献的基本特征及质量评价

2.3 结局指标分析

2.3.1 心绞痛临床疗效 对报告了心绞痛临床疗效的研究进行Meta分析，各研究间存在同质性（P=0.93，I2=0%），采用固定效应模型，结果显示，使用速效救心丸可明显提高冠心病患者心绞痛临床疗效［RR=1.24，95%CI（1.19，1.29）］。根据使用剂量的不同，分为4～6粒和10～15粒2个亚组进行分析，采用固定效应模型，13项［7-8，10-12，14，16，20，22-24，26-27］研究使用剂量为4～6粒，研究间存在同质性（P=1.00，I2=0%），两组间差异具有统计 学 意 义［RR=1.22，95%CI（1.15，1.29）］；9项［6，9，13，15，17-19，21，25］研究使用剂量 10～15 粒，研究间统计学异质性较小（P=0.24，I2=23%），两组差异具有统计学意义［RR=1.25，95%CI（1.18，1.33）］。见图2。

图2 不同剂量心绞痛临床疗效Meta分析

2.3.2 心电图疗效 对 9 项［6-7，9-10，13，16，18-19，21］报告了心电图疗效的研究进行Meta分析，各研究间异质性较小（P=0.41，I2=3%），采用固定效应模型，结果显示，使用速效救心丸可明显提高冠心病患者心电图疗效［RR=1.28，95%CI（1.17，1.39）］。根据使用剂量的不同，分为4～6粒和10～15粒2个亚组进行分析，采用固定效应模型，3项［7，10，16］研究使用剂量为4～6粒，研究间存在同质性（P=0.97，I2=0%），两组间差异具有统 计学差异［RR=1.26，95%CI（1.06，1.51）］；6项［6，9，13，18-19，21］研究使用剂量 10～15 粒，研究间统计学异质性较小（P=0.14，I2=40%），两组差异具有统计学差异［RR=1.28，95%CI（1.16，1.42）］。见图3。

图3 不同剂量心电图疗效Meta分析

2.3.3 安全性分析15 篇［8-10，13-14，16-20，22-23，25-27］研究观察了药物不良反应，其中6篇［10，13，16-17，20，25］未观察到明显不良反应。速效救心丸组观察到的不良反应有：胃肠道或腹部不适、面色潮红、干咳、头晕头痛、心悸、心动过缓、恶心呕吐、乏力、皮疹等。对7篇［8，14，18，22-23，26-27］报道不良反应详细数据的文献进行Meta分析，发现两组差异无统计学意义［P=0.02，I2=61%，RR=0.68，95%CI（0.24，1.94）］。见图4。

图4 不良反应Meta分析

2.4 发表偏倚与敏感性分析

研究纳入的文献数量大于10篇，对结局指标做漏斗图以评价纳入文献是否存在发表偏倚。图形散点左右分布基本对称，提示纳入研究存在发表偏倚可能较小。如图5。采用不同合并模型，并比较逐项剔除每项研究所得效应量间差异的方法，对各个合并分析的结果进行敏感性分析，结果显示在改变合并模型后不良反应结果改变，提示不良反应研究结果不稳定；其他合并结果基本同前，均无本质性改变，提示研究结果较为稳定。

图5 偏倚风险图

3 讨 论

3.1 不同剂量速效救心丸治疗冠心病心绞痛均有效，疗效存在一定差异，安全性较好

根据用药剂量的不同对心绞痛临床疗效及心电图疗效进行亚组分析，结果显示，各亚组间RR值有差异。速效救心丸剂量与心绞痛临床疗效及心电图疗效两项结局指标，均呈现出剂量相关性，剂量越大，RR值越大，说明速效救心丸用量10～15粒时疗效相对更好。在安全性方面，部分研究报道了速效救心丸组会出现胃肠道或腹部不适、头晕头痛、心悸、恶心呕吐、乏力等不良反应，Meta分析显示和对照组差异无统计学意义，安全性较好，但是敏感性分析发现结果不稳定，还需要更多临床研究来进一步验证。

3.2 本文局限性

1）虽然纳入的研究均为RCTs，但多数研究样本量较少，且方法学质量基本都较低，可能存在选择偏倚和实施偏倚等。2）大剂量的相关研究较少，大剂量是否确实疗效更好，是否对安全性存在影响，且具体达到多大剂量疗效更好、安全性也较好，都还需要更多的临床研究提供证据。3）缺乏反映长期疗效的指标，除了1篇［17］文献对心血管事件发生率，1篇［21］对生存质量变化情况做了报告，1篇［22］随访了6个月后急性心梗、心律失常、心力衰竭及猝死的发生情况，其余纳入研究的结局指标大多数都缺乏对患者生存质量、心肌梗死发生率、全因死亡率等终点结局指标的研究，不能了解到长期使用速效救心丸后对患者的影响。

3.3 对未来研究的建议

1）未来研究应根据研究的类型和目的，对样本量进行科学合理的估算，并在试验开展前严格设计完整的研究方案，在相关注册平台进行方案注册，避免发表偏倚。2）开展更多大剂量的研究，观察疗效与安全性。3）在观测的结局指标方面应重视对终点结局指标的报告。

综上所述，不同剂量速效救心丸治疗冠心病心绞痛，对心绞痛临床疗效及心电图均有效。对于不同的剂量，10～15粒疗效优于4～6粒；对于安全性，虽然结果显示安全性较好，但因敏感性分析显示结果不稳定，证据也不充分，临床医师在临床治疗中可结合患者病情适量适疗程使用。同时，由于纳入研究整体方法学质量较低，大剂量研究较少，终点结局指标报告较少，本研究证据仅能为速效救心丸临床治疗冠心病心绞痛提供有限的参考价值，医学界还应该进一步设计严格和报告规范的临床试验，研究使用速效救心丸治疗冠心病心绞痛更有效、安全的剂量。

声明：本文不存在利益冲突。