加温湿化高流量鼻导管吸氧在早产儿呼吸窘迫综合征治疗中的临床研究

王静，万晓莉，刘俊丽，王燕，姚国，史宝海

（1.泰安市中心医院 新生儿重症监护室，山东 泰安 271000；2.济南市第二妇幼保健院 新生儿重症监护室，山东 济南 271199）

目前国内外大多数研究学者［1-4］普遍认为高流量鼻导管吸氧（heated humidified high flow nasal cannula,HHHFNC）可作为新生儿呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome,RDS）治疗过程中的有效呼吸支持方式，但新生儿RDS 病情程度是存在分级的，在国内外众多HHHFNC 治疗新生儿RDS 的研究中，将RDS 病情分级作为亚组进行的临床研究和相关报道并不多。本研究在根据RDS早产儿胸片分级及吸入气体氧浓度分数（fraction of inspired oxygen,FiO2）进行分组的基础上，分析HHHFNC 应用的效果及安全性，并与经鼻持续正压通气（nasal continuous positive airway pressure,NCPAP）进行临床对照研究，比较两者的使用效果。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2018 年1 月至2019 年6 月泰安市中心医院新生儿重症监护室（neonatal intensive care unit,NICU）收治的临床诊断为RDS 的早产儿，诊断标准参照《实用新生儿学》［5］，为保证入选患儿的同质性，规定符合以下条件：①28 周≤胎龄（gestational age,GA）≤32 周，日龄≤48 h。②1 000 g≤出生体重（birth weight,BW）≤1 500 g。③家长同意并签署知情同意书。④获得医院伦理委员会批准。排除标准：重度窒息（Apgar 评分<3 分），复苏后仍无自主呼吸，严重先天性心脏病，存在与早产无关的潜在生命危险的先天畸形，有遗传代谢病或染色体病。符合上述所有条件，共入组患儿129 例，所有患儿均在生后出现呼吸困难、呻吟时即给予无创机械通气辅助呼吸，进入研究。其中治疗过程中应家长要求放弃治疗患儿3 例（HHHFNC 组2 例，NCPAP 组1 例），死亡1 例（HHHFNC 组1 例），完成本研究患儿共125 例，A 组（HHHFNC 组42 例，NCPAP 组39 例），B 组（HHHFNC 组20 例，NCPAP 组24 例）。

1.2 研究方法

1.2.1 分组 所有患儿根据随机数字表法随机分为实验组与对照组，实验组给予HHHFNC 辅助呼吸，对照组给予NCPAP 辅助呼吸。治疗过程中根据患儿胸片检查情况及患儿FiO2，将患儿分为两组。A 组：胸片提示RDSⅠ～Ⅲ级且FiO2≤0.4（轻中度组），B 组：胸片提示RDS Ⅳ级或FiO2>0.4（重度组）。实验组跟对照组之间除呼吸支持方式不同外，其余基础治疗均基本相同。

1.2.2 实验设备及应用 实验组应用HHHFNC 辅助呼吸，其湿化器由Fisher&Paykel 公司提供，鼻导管型号为CE0120，鼻导管外径为0.2～0.24 cm，根据患儿鼻孔内径进行选择，一般选择鼻导管外径为鼻孔内径的1/2～2/3。根据患儿病情调节流量和吸入氧浓度，吸入氧浓度由空氧混合仪调节，流量由流量表调节，使用范围在3～6 L/min，最高不超过8 L/min，气道湿化温度为37℃；对照组应用NCPAP 辅助呼吸，NCPAP 采用瑞士AMS 公司的Fabian+NCPAP 型新生儿呼吸机，鼻塞直径选择根据厂家提供的比对标尺与患儿的鼻孔内径比对后选择，一般要使鼻塞与鼻腔之间形成密闭的空间，固定鼻塞与帽子。根据患儿病情调节吸入氧浓度以及所需要的气道压力，一般呼气末压力（positive end expiratory pressure,PEEP）设置范围在3～8 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa），起始设置范围6～8 cmH2O，气道湿化温度为37℃。

若RDS 患儿病情进展或加重，可应用牛肺表面活性物质（pulmonary surfactant,PS）（珂立苏，北京华润双鹤药业股份有限公司生产）100 mg/kg辅助治疗，方法采用插管-PS-CPAP（intubation surfactant extubation,INSURE）技术。HHHFNC 或NCPAP 失败予以机械通气辅助呼吸，必要时可根据患儿情况给予或再次给予PS 治疗，气管插管方式均采用经嘴气管插管（避免因插管造成鼻损伤）。NCPAP 或HHHFNC 失败标准，FiO2>60%，或流量或者压力上调至理想值时仍出现以下情况：①持续低氧血症；②反复或严重的呼吸暂停（apnea of prematurity,AOP）（经刺激不能缓解≥4 次/h 或≥6 次/6 h，或需面罩复苏囊正压通气）；③严重代谢性或呼吸性酸中毒［血气分析pH 值<7.2，PCO2>65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）］；④心力衰竭；⑤休克。

1.3 观察指标

①治疗效果指标：重新气管插管率、无创机械通气总时间（无创机械通气仅指HHHFNC 或NCPAP）、可耐受经口喂养时间（经口喂养且24 h内在不减少奶量的情况下无腹胀及胃内潴留等情况发生）、达全胃肠道喂养时间（120 mL/kg，无潴留）、住院时间。②并发症发生率：鼻损伤（皮肤破损、鼻中隔损伤）、气胸、腹胀、新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis,NEC）、肺动脉导管未闭（patent ductus arteriosus,PDA）等的发生率。

1.4 统计学方法

使用SPSS 22.0 进行统计分析，计数资料采用百分率（%）表示，组间比较使用χ2检验。当T<1时使用Fisher 确切概率法；计量资料使用均数±标准差（±s）表示，数据服从正态分布时，组间比较使用独立样本的t检验，不服从正态分布时，组间比较使用Mann-Whitney U 检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 A 组中两组患儿一般临床资料、治疗效果、并发症发生率比较

2.1.1 一般临床资料 实验组跟对照组患儿性别组成、是否剖宫产、产前地塞米松应用、胎龄、出生体重、5'Apgar 评分等方面，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.1.2 治疗效果 两组气管插管发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）；且两组在无创机械通气时间、可耐受经口喂养时间、达全胃肠道喂养时间及住院时间上比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

表1 A 组中两组患儿一般临床资料比较

表2 A 组中两组患儿治疗效果比较

2.1.3 并发症发生率 两组患儿在鼻损伤、腹胀发生率，差异有统计学意义（P<0.05）。对于气胸、NEC（Ⅱ级及以上）及PDA 发生率，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.2 B 组中两组患儿一般临床资料、治疗效果、并发症发生率比较

2.2.1 一般临床资料 实验组与对照组患儿性别组成、是否剖宫产、产前地塞米松应用、胎龄、出生体重、5'Apgar 评分等方面，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表4。

2.2.2 治疗效果 两组重新气管插管数、无创通气时间、住院时间比较，差异有统计学意义（P<0.05）。两组在可耐受经口喂养时间、达全胃肠道喂养时间上比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。

表3 A 组中两组患儿并发症发生率比较 ［n(%)］

表4 B 组中两组患儿一般临床资料比较

表5 B 组中两组患儿治疗效果比较

2.2.3 并发症发生率 HHHFNC 组患儿鼻损伤发生0 例，NCPAP 组患儿鼻损伤发生6 例，发生率为25.00%，比较差异有统计学意义（P<0.05）。两组其他各项指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表6。

表6 B 组中两组患儿并发症发生率比较 ［n(%)］

3 讨论

新生儿RDS 是由于PS 缺乏所致，多见于早产儿，生后数小时出现进行性呼吸困难、青紫和呼吸衰竭。病理上出现肺透明膜，又称肺透明膜病（hyaline membrane disease,HMD）［5］。我国新生儿RDS 发病率约为1%，虽然较欧美国家低，但仍是新生儿监护室中，特别是早产儿中最常见的疾病之一，且该病的死亡率、致残率高，严重威胁着患儿的生命［6］。一般RDS 早产儿出生后6～12 h即出现进行性呼吸困难、口唇发绀、呼气相呻吟等呼吸窘迫症状，甚至出现呼吸衰竭。

目前，肺表面活性物质替代疗法及呼吸支持是RDS 早产儿治疗过程中最有效的措施。欧洲RDS 防治指南2016 版指出，对于所有存在RDS高危因素且无需气管插管复苏的患儿均应使用NCPAP，有RDS 风险新生儿应在生后立即使用CPAP，并尽可能持续使用CPAP 以避免气管插管［7］。如果RDS 进展需要使用PS，越早越好，采用INSURE 技术可以最大程度避免机械通气或减少气漏［8］，但是预防性应用INSURE 并不比单独使用NCPAP 效果好［9］。所以本实验没有预防性给予INSURE 方案，仅在RDS 病情进展或加重时应用PS 辅助治疗，治疗失败需要气管插管机械通气辅助呼吸者，可根据患儿病情再次追加PS。

NCPAP 在新生儿RDS 治疗中所起的作用不言而喻，但越来越多研究表明，NCPAP 在使用过程中极易造成患儿鼻黏膜表皮脱落、溃疡、坏死，鼻中隔损伤甚至鼻部变形，胃肠道胀气，气胸等并发症，患儿耐受性差，哭闹明显，不易安抚，导致护理难度提高，加重护理人员工作负担［10-12］。HHHFNC 作为一种新型无创辅助通气模式，在对吸入气体加温加湿的基础上进行辅助通气，可有效防止气道热量、水分散失和气道黏膜纤毛受损，其鼻导管纤细，不需要与患儿鼻孔形成密闭空间，提高了患儿的舒适度，避免了NCPAP 的不足。HHHFNC 在国外应用已非常普遍［13-14］，国内应用也在逐步增加。

自HHHFNC 发明并应用于临床以来，国内外对其研究就从未停歇，但在HHHFNC 作为RDS 早产儿初始治疗方面，目前众多相关多中心研究及系统评价效果并未对其有效性及安全性得出统一的结论。LAVIZZARI 等［15］的一项通过对316 例轻中度RDS 早产儿（29～36+6周）的随机临床非劣效性试验显示HHHFNC 的使用在主要转归方面不劣于NCPAP，当HHHFNC 作为28 周以上早产儿轻中度RDS 的主要治疗方法时，其疗效和安全性与NCPAP/BiPAP 相似。HEGDE 等［16］的前瞻性研究也得出了相似的结论。但SHIN 等［17］的一项随机临床非劣效性试验，选取30～35 周的RDS 早产儿进行试验，并以需要插管或机械通气的发生率为主要观察结果，结果显示：随机分配至HHFNC 组的42 例婴儿中有16 例显示治疗失败，而使用NCPAP 的43 例婴儿中有9 例显示治疗失败。尽管HHHFNC 与NCPAP 相比是安全的，但不能确定HHHFNC 作为呼吸窘迫早产儿初始呼吸支持的有效性是否低于NCPAP。CONTE 等［18］系统评价中，涵盖1227 例新生儿的6 项随机对照试验（RCT）的汇总结果则显示，中等质量的证据表明，对于胎龄≥28 周的RDS 早产儿，HHHFNC 比NCPAP的失败率高，风险比为1.57。低质量证据显示HHHFNC 和NCPAP 在插管需求和支气管肺发育不良率方面无显著差异。HHHFNC 产生的鼻部损伤率较低（风险比为0.50）。

国内大多数研究［3-4，19-22］结论相对统一，对于28 周以上的RDS 早产儿，HHHFNC 的效果与NCPAP 相似，且HHHFNC 组患儿鼻损伤、腹胀及气胸等发生率均低于NCPAP 组，是早产儿RDS有效且更安全的无创辅助通气方式。

胎龄越小，使用HHHFNC 的风险就相对越高，目前对于胎龄<28 周的RDS 早产儿，极少有HHHFNC 应用的相关研究。本实验从安全性角度出发，选取28 周≤GA≤32 周，日龄≤48 h，1 000 g≤BW≤1 500 g 的RDS 早产儿（限定体重是为了最大程度保证患儿的同质性），并根据患儿治疗过程中胸片及FiO2对患儿病情程度进行分级后分组，比较了不同病情分组中，各自实验组跟对照组治疗效果及相关并发症等方面的差异。结果显示，对于轻中度RDS 早产儿，HHHFNC 作为辅助呼吸支持方式可与NCPAP 达到相似的治疗效果；对于重度RDS 早产儿，HHHFNC 作为辅助呼吸支持方式效果不及NCPAP。治疗失败率较高，但并发症如患儿鼻损伤发生率要比NCPAP 组低。A 组跟B组中实验组跟对照组在NEC 发生率方面差异均无统计学差异，可能与笔者对患儿采用早期经口奶瓶微量喂养法有关。有研究显示早期经口奶瓶微量喂养可早日建立经口喂养，使患儿体重增长加速，缩短住院天数，后遗症发生率低，提高极低出生体重儿的生存质量，是一种行之有效的喂养方法［23］。

HHHFNC 是一个相对开放的系统，鼻导管的外径不会堵塞患儿鼻孔。传统观念一般建议鼻导管外径不超过鼻孔内径的1/2。本研究中为了增大HHHFNC 所产生的气道正压，选择鼻导管外径为鼻孔内径的1/2～2/3，取得了良好效果。

本研究的不足之处是样本量较小，单中心、非双盲的临床研究可能会导致分组以及治疗措施上的选择偏倚。HHHFNC 作为新生儿RDS 初始治疗的确切疗效还需继续开展进一步的大样本或多中心随机对照研究。

总之，本研究发现HHHFNC 可作为轻中度早产儿RDS 初始治疗的一线治疗方案，但对于重度RDS 早产儿，HHHFNC 作为初始治疗方案时，选择应慎重。