标准剂量替格瑞洛不耐受的PCI术后患者减半剂量治疗的有效性及安全性

王云云，乌云其达木改，周强

PLATO研究奠定了替格瑞洛联合阿司匹林双联抗血小板治疗（DAPT）在急性冠脉综合征（ACS）中的地位，该研究证实替格瑞洛在ACS患者发病1年内的疗效优于氯吡格雷，可显著减少心血管死亡、心肌梗死和卒中的发生，且不增加主要出血风险[1]。目前临床中，ACS患者行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后予以替格瑞洛联合阿司匹林治疗为优选推荐，且90 mg，2/d为标准用药方案[2]。

但替格瑞洛可引起出血、呼吸困难等不良反应，导致部分患者早期停药，一项荟萃分析显示其早期停药率约25%[3]，增加了心血管不良事件发生风险。为了保证患者获益，临床上常应用转换为氯吡格雷治疗的方案，荟萃分析显示其平均发生率为19%[4]。专家共识指出东亚人PCI后缺血事件的发生率与白人相似甚至更低，但出血风险更高，可较白人应用较低剂量的抗血小板药物[5]。但在ACS患者PCI后，一致推荐予标准剂量替格瑞洛治疗，低剂量替格瑞洛能否提供足够的抗血小板作用以防止心脑血管缺血事件的发生存在疑问。本研究旨在探讨在标准剂量替格瑞洛治疗不耐受的PCI后ACS患者减半剂量治疗的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象ACS患者行PCI后予标准剂量替格瑞洛联合阿司匹林治疗，因出现非严重出血（非危机生命、导致临床上严重残疾或需要输血的出血）[1]或呼吸困难不能耐受，就诊于华中科技大学同济医学院附属同济医院心内科门诊，进行药物调整，将标准剂量替格瑞洛减量为45 mg，2/d，阿司匹林100 mg/d维持不变。纳入标准：因出现出血或呼吸困难不能耐受标准剂量替格瑞洛治疗的PCI后ACS患者；二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板聚集率＜50%；经医生解释能详细理解药物调整相关事项并同意药物调整。排除标准：使用达比加群、华法林等抗凝药物的患者；明确为颅内出血、消化性溃疡出血的患者；有明确哮喘病史的患者。共纳入70例患者。

1.2 治疗方法将标准剂量替格瑞洛（90 mg，2/d）调整为半量替格瑞洛（倍林达，阿斯利康制药有限公司 45 mg，2/d维持至少1年），继续联合阿司匹林肠溶片（拜耳制药有限公司100 mg/d，维持至少1年）治疗，其余治疗不变。

1.3 观察指标检测应用半量替格瑞洛治疗前后的血小板聚集率，通过门诊、电话等方式进行随访记录呼吸困难及出血事件的发生情况。记录PCI后12个月再发的心肌梗死、非计划的再次血运重建、脑卒中和死亡等主要不良心血管事件（MACE）的发生率。

1.4 血小板聚集率检测方法采集静脉血3 ml，采用光学比浊法测定血小板聚集率，以二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板聚集率和花生四烯酸（AA）诱导的血小板聚集率表示。本研究共检测两次血小板聚集率，分别为减半替格瑞洛剂量前及减半剂量1月后。

1.5 呼吸困难评分及分级方法采用英国医学研究理事会提出的Brog分级中最常用的CR-10分级[6]。得分从0分到10分，1～2分为轻度呼吸困难，3～4分为中度呼吸困难，5～6分为重度呼吸困难，7～9分为非常重呼吸困难，≥10分为非常非常重呼吸困难。临床治疗效果分为：显效、好转和无效。显效为呼吸困难等级降2级及以上；好转为呼吸困难等级降1级；无效为呼吸困难等级较前无改变或较前上升。总缓解率=[（显效例数＋好转例数）／总例数]×100%。

1.6 出血分级方法采用Roy出血分级，分为警觉性出血，内出血和滋扰性出血。警觉性出血指颅内出血、危及生命或需要输血的出血。内出血包括血肿、鼻出血、口出血、阴道出血、黑便、眼出血、血尿和呕血。滋扰性出血包括容易擦伤、小伤口出血、瘀点和瘀斑[7]。

1.7 统计学分析所有数据均采用SPSS 25.0统计学软件分析，计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用配对样本t检验，计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象基本临床资料共纳入70例ACS行PCI后因标准剂量替格瑞洛不耐受予减半剂量治疗患者，其平均年龄59岁，男性57例，ST段抬高性心肌梗死（STEMI）28例，52例为多支病变，其平均支架植入数目2枚，70例患者均合用他汀类药物，合用β受体阻滞剂68例，合用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂（ACEI/ARB）有65例（表1）。

2.2 标准剂量替格瑞洛对比半量治疗血小板聚集率比较标准剂量替格瑞洛治疗时ADP诱导的血小板聚集率为（10.0±9.5）%，应用半量替格瑞洛治疗后为（16.6±10.0）%，差异有统计学意义（P＜0.05）；标准剂量替格瑞洛治疗时AA诱导的血小板聚集率为（7.3±6.4）%，应用半量替格瑞洛治疗后为（8.8±8.6）%，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

2.3 标准剂量替格瑞洛致呼吸困难减半剂量后呼吸困难缓解情况标准剂量替格瑞洛治疗不耐受的70例患者表现为呼吸困难共23例（32.9%），减半剂量治疗后呼吸困难明显改善，显效10例、好转10例、无效3例，总缓解率为87.0%（表3）。

2.4 标准剂量替格瑞洛对比半量治疗出血事件比较标准剂量替格瑞洛治疗不耐受的患者表现为出血事件共58例（82.9%）（警觉性出血0例、内出血22例、滋扰性出血27例、内出血+滋扰性出血9例），应用半量替格瑞洛治疗后发生出血事件共17例（24.3%）（警觉性出血0例、内出血7例、滋扰性出血9例、内出血+滋扰性出血1例）。减半剂量治疗后出血事件明显减少，对比标准剂量治疗差异有统计学意义（P＜0.05）（表4）。

表1 患者的基本临床资料

表2 标准剂量替格瑞洛对比半量治疗血小板聚集率比较

表2 标准剂量替格瑞洛对比半量治疗血小板聚集率比较

注：ADP：二磷酸腺苷；AA：花生四烯酸

血小板聚集率 标准剂量 半量 t值 P值ADP 诱导的 10.0±9.5 16.6±10.0 -4.032 ＜0.001 AA 诱导的 7.3±6.4 8.8±8.6 -1.237 0.222

表3 标准剂量替格瑞洛致呼吸困难减半剂量后呼吸困难缓解情况（n，%）

表4 标准剂量替格瑞洛对比半量治疗出血事件比较（n，%）

2.5 应用半量替格瑞洛治疗后MACE发生率全部患者均维持半量替格瑞洛为基础的DAPT治疗至PCI后1年，无1例发生停药。未记录到再发心肌梗死、非计划的再次血运重建、脑卒中和死亡等主要不良心血管事件（MACE）。

3 讨论

本研究是第一个探讨在ACS患者PCI后予以标准剂量替格瑞洛治疗出现出血或呼吸困难不良反应时，减半替格瑞洛剂量治疗的有效性及安全性研究。随访1年显示，应用半量替格瑞洛治疗后，出血事件明显减少（P＜0.05），呼吸困难明显缓解（总缓解率达87.0%），可有效预防MACE发生。

氯吡格雷和阿司匹林联用是PLATO研究之前最常用的DAPT方案，但由于氯吡格雷药物代谢多样性的存在，治疗效果受到一定限制，更可靠、强效的替格瑞洛目前成为ACS患者DAPT治疗的首选。虽然替格瑞洛抗缺血疗效优于氯吡格雷，但应权衡出血风险。越来越多数据表明，东亚人与白人血栓形成和出血风险不同[8]。主要针对东亚人群的PHILO研究发现，与氯吡格雷相比，替格瑞洛虽降低了MACE的发生率，但总体出血事件的发生率显著增加[9]。确实，标准剂量替格瑞洛治疗虽然没有增加严重出血发生率，但是各种非严重，中、小出血事件在临床较常见，是替格瑞洛早期停药的重要原因。即使是小出血，可能也暗示抗血小板治疗过度，调低抗栓治疗强度是有理由的。减半替格瑞洛剂量后，ADP诱导的血小板聚集率虽有所升高，但稳定在（16.6±10.0）%，全部均低于50%。说明以半量替格瑞洛为基础的DAPT治疗，血小板聚集功能抑制是可靠的、一致的。这可以解释患者PCI后的低MACE事件。

再者替格瑞洛有一些特殊的不良反应，如呼吸困难。在真实世界中，替格瑞洛早期停药常有发生，多项研究证实呼吸困难、轻/中度出血等药物不良反应是其主要原因[10]。替格瑞洛引起呼吸困难的机制尚不十分明确，目前多认为与腺苷水平升高有关[11]。替格瑞洛通过促进ATP的释放和抑制ENT1通道中红细胞摄取腺苷，引起血液中腺苷蓄积而导致呼吸困难[12,13]。诸多研究显示，呼吸困难的发生可能与替格瑞洛剂量有关。PEGASUS-TIMI54研究纳入了既往1～3年前患心肌梗死的高缺血风险患者，结果发现低剂量替格瑞洛（60 mg）同样能显著降低缺血事件发生风险，且呼吸困难和TIMI大出血发生率均低于标准剂量替格瑞洛组[14]。STEEL-PCI研究纳入了180例PCI后患者，结果发现替格瑞洛60 mg和90 mg抑制血小板聚集作用相当，且替格瑞洛60 mg剂量组呼吸困难发生率较低[15]。与标准剂量的替格瑞洛相比，低剂量替格瑞洛不良反应较低，而其抗血小板作用不减，具有良好的效益-风险比。有研究显示，在中国健康人中，半量替格瑞洛与标准剂量替格瑞洛疗效相当，其活性代谢产物的血药浓度比白人高约40%，提示替格瑞洛在东亚人群利用率更高[16]。

目前临床上对于标准剂量替格瑞洛治疗不耐受的患者，多应用转换为氯吡格雷治疗的方案。但是，PLATO研究已经证实了在ACS患者DAPT中替格瑞洛的优势，转换为氯吡格雷可能带来临床获益的降低。而本研究为此提供了一个简单、有效的解决方案。我们发现在标准剂量替格瑞洛不耐受的PCI后患者给予减半剂量替格瑞洛治疗的有效性及安全性好，不但明显减少各种非严重出血事件，而且也明显缓解了患者的呼吸困难症状。全部患者均维持此方案无停药。由于本研究是单中心观察性研究，纳入例数较少，存在研究偏倚，期待国内开展更大规模的、多中心的临床随机对照研究，为PCI术后ACS患者抗血小板治疗方案优化提供更可靠的临床证据。