碳酸镧联合碳酸钙片对慢性肾功能不全高磷血症患者钙磷代谢的影响

黄敏，王楠，成水芹，李薛梅

高磷血症是慢性肾功能不全(chronic renal insufficiency，CRI)常见并发症，可导致患者继发肾性骨病、甲状旁腺功能亢进等病症，影响预后[1]。碳酸镧为磷结合剂，可在人体上消化道内解离，而后与磷酸盐结合生成不溶性复合物，进而阻碍磷酸盐的吸收，降低血磷浓度，是治疗高磷血症常用药物[2-3]。人体钙磷浓度维持着动态平衡，多数高磷血症患者的血钙浓度偏低，而血钙浓度增高时肠内的钙浓度也相应提升，这会抑制磷的吸收，故碳酸钙片也可用于治疗高磷血症[4-5]。CRI患者的高磷血症通常具有病情严重、难以纠正的特点，单独应用碳酸镧或碳酸钙片对血磷浓度的降低效果有局限[6-7]。碳酸镧联合碳酸钙片治疗CRI高磷血症可能会有效降低患者的血磷浓度，同时恢复血钙浓度，但目前能证实这一推测的研究较少。基于此，笔者观察了碳酸镧联合碳酸钙片对CRI高磷血症患者钙磷代谢的影响，旨在为该用药方案在未来的应用提供依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年1月至2019年12月在解放军东部战区总医院治疗的70例CRI高磷血症患者作为研究对象。(1)纳入条件：①符合CRI的诊断标准[8]；②血磷浓度>1.61 mmol/L[9]；③近1个月未服用碳酸镧与钙制剂；④精神、智力、视听功能等正常。(2)排除条件：①对所用药物过敏；②合并心脑血管疾病、肝脏疾病或血液系统疾病；③合并恶性肿瘤；④合并传染性疾病；⑤合并影响钙磷代谢的疾病。依随机数字表法将90例患者分为碳酸镧组、碳酸钙组和联合组，每组30例。碳酸镧组：男18例，女12例；年龄(55.26±5.65)岁，年龄范围40～70岁；体质量(62.47±5.83)kg，体质量范围45.4～80.5 kg；慢性肾小球肾炎12例，糖尿病肾病10例，慢性肾盂肾炎8例。碳酸钙组：男15例，女15例；年龄(54.58±5.70)岁，年龄范围38～71岁；体质量(63.04±5.11)kg，体质量范围44.8～82.1 kg；慢性肾小球肾炎15例，糖尿病肾病8例，慢性肾盂肾炎7例。联合组：男20例，女10例；年龄(55.43±5.74)岁，年龄范围39～72岁；体质量(62.76±5.95)kg，体质量范围44.5～81.6 kg；慢性肾小球肾炎14例，糖尿病肾病11例，慢性肾盂肾炎5例。3组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。本研究经院内医学伦理委员会批准，患者及家属均签署知情同意书。

1.2 方法 所有患者均接受常规治疗，包括抗感染、维持水电解质平衡、维持酸碱平衡、控制血糖血压、饮食干预等。在此基础上，碳酸镧组随餐或餐后服用碳酸镧咀嚼片(英国Hamol Limited，注册证号H20171351，规格500 mg/片)，初始剂量750 mg/d，每2周调整1次每日剂量，每次调整250 mg，直至患者血磷浓度达到1.13～1.78 mmol/L[10]。碳酸钙组餐后服用碳酸钙片(珠海同源药业，生产批号20171202，规格750 mg/片)，750 mg/次，2 次/d。联合组碳酸镧咀嚼片的用法用量同碳酸镧组，碳酸钙片的用法用量同碳酸钙组。3组均持续治疗12周。

1.3 观察指标 (1)钙磷代谢情况及血红素氧化酶1(HO-1)水平：分别于治疗前1 d与治疗12周结束时，采患者静脉血3 ml，以3 000 r/min(离心半径r=13.5cm)的速率做离心处理，取上层清液，采用全自动生化分析仪(美国贝克曼库尔特公司，型号AU5800)检测血钙、血磷浓度，采用酶联免疫吸附法检测HO-1水平。(2)颈动脉内膜增厚与钙化斑块形成情况：分别于治疗前1 d与治疗结束时，采用彩超机(江苏佳华电子设备有限公司，型号JH-970)检测患者颈动脉内膜中层厚度(intima-media thickness，IMT)，IMT≥1.0 mm提示内膜增厚，IMT≥1.2 mm提示钙化斑块形成[11]。(3)不良反应发生率：记录2组治疗期间的不良反应，包括头痛(患者自觉有头痛感)、恶心(患者自觉有恶心感)、便秘(患者有便秘表现)、呕吐(患者有呕吐表现)等。不良反应发生率=(发生不良反应例数/总例数)×100%。

1.4 统计学处理 采用SPSS 24.0处理数据，对所有计量资料做Shapiro-Wilk正态性检验，符合正态分布的数据以均数±标准差(x±s)表示，多组间比较用单因素方差分析检验，组间两两比较用SNK-q检验；计数资料用百分比表示，采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后患者钙磷代谢情况及HO-1水平 治疗结束时，碳酸镧组血钙浓度较治疗前1 d降低、碳酸钙组、联合组的血钙浓度较治疗前1 d升高，3组血磷浓度及HO-1水平均较治疗前1 d降低；3组血钙浓度由高至低依次为碳酸钙组、联合组、碳酸镧组，3组血磷浓度及HO-1水平由高至低依次为碳酸钙组、碳酸镧组、联合组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 CRI高磷血症患者不同方法治疗前后钙磷代谢情况及HO-1水平比较(x±s，每组n=30)

2.2 治疗前后患者颈动脉内膜增厚与钙化斑块形成情况 治疗结束时，碳酸镧组颈动脉内膜增厚与钙化斑块形成占比无变化，其余2组占比较治疗前1 d无显著变化，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗前后3组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 CRI高磷血症患者不同方法治疗前后颈动脉内膜增厚与钙化斑块形成情况比较[例(%)]

2.3 治疗期间不良反应发生率 3组治疗期间头痛、恶心、便秘、呕吐的发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 CRI高磷血症患者不同方法治疗期间的不良反应发生率比较[例(%)]

3 讨论

目前，国内CRI高磷血症患者的血磷浓度控制状况普遍不佳，而对联合用药方案的探索也成为了研究的重点方向[12]。碳酸镧属于磷结合剂，能有效降低人体的血磷浓度，改善慢性肾病患者的矿物质代谢与微炎症状态，进而改善患者预后[13]。碳酸钙片也可降低人体的血磷浓度，虽然降磷效果弱于碳酸镧，但碳酸钙片可提升血钙浓度，有助于改善高磷血症伴低血钙患者的钙磷代谢[14-15]。

本研究采用碳酸镧联合碳酸钙片治疗CRI高磷血症，结果显示：治疗后碳酸镧组血钙浓度较治疗前1 d降低，提示单用碳酸镧会降低CRI高磷血症患者的血钙浓度。分析原因在于，甲状旁腺激素(PTH)会增强人体对钙的重吸收，而碳酸镧可降低慢性肾病患者的PTH水平，继而降低血钙浓度[16-17]。本研究中，3组治疗后血钙浓度由高至低依次为碳酸钙组、联合组、碳酸镧组，且3组血磷浓度由高至低依次为碳酸钙组、碳酸镧组、联合组，提示碳酸镧联合碳酸钙片治疗CRI高磷血症患者的降磷效果最佳，而提升血钙浓度的效果弱于单用碳酸镧。由此可见，碳酸镧联合碳酸钙片既能有效治疗CRI高磷血症，又不会提升患者发生高钙血症的风险，适用于高磷血症严重但无需大量补钙的CRI患者。

高磷血症可使人体的血管平滑肌细胞出现细胞表型转化，促进成骨样细胞的生成，提升骨桥蛋白与碱性磷酸酶水平，还可抑制过氧化物酶体增殖物激活受体γ的表达，最终引发血管钙化[18]。颈动脉血管钙化是CRI高磷血症患者常见并发症，会提升患者发生脑梗死风险，影响患者预后[19]。而HO-1对人体血管钙化有抑制效果，血管钙化进展会刺激HO-1分泌增多[20]。而本研究结果显示，3组HO-1水平由高至低依次为碳酸钙组、碳酸镧组、联合组，提示3种方案治疗后均能抑制血管钙化进程，以碳酸镧联合碳酸钙效果最佳，但治疗后碳酸镧组颈动脉内膜增厚与钙化斑块形成的例数不变，其余2组占比与治疗前比较无明显差异，提示单独或联合应用碳酸镧、碳酸钙片治疗CRI高磷血症虽然有效改善了钙磷代谢紊乱，但无法逆转患者的颈动脉血管钙化进程。因此，碳酸镧联合碳酸钙治疗CRI高磷血症有助于预防颈动脉钙化，但对于已发生颈动脉钙化的患者，该方案仅能作为辅助治疗手段。此外，本研究还发现3组治疗期间不良反应的发生率相近，提示碳酸镧联合碳酸钙片治疗CRI高磷血症不会增加不良反应，用药安全性较高。但需要注意的是，本研究仍有一定局限性：(1)本研究纳入的病例较少，这可能会影响3组不良反应发生率的统计分析结果；(2)本研究观察了治疗12周结束时CRI高磷血症患者的钙磷代谢改善情况，但未对远期疗效进行观察。因此，未来还需开展大样本量、长随访时间的前瞻性研究，以进一步明确碳酸镧联合碳酸钙片治疗CRI高磷血症的远期疗效与安全性。

综上所述，碳酸镧联合碳酸钙片能明显降低CRI高磷血症患者的血磷浓度，同时能适度提升患者的血钙浓度，进而有效改善患者的钙磷代谢，适用于高磷血症严重但无需大量补钙的CRI患者，且用药安全性高，但碳酸镧联合碳酸钙片无法逆转血管钙化，因此仅能作为控制颈动脉钙化的辅助治疗。