静脉和皮下自控镇痛在难治性癌痛中的治疗进展

金玉龙，吴密璐，张宁，刁银卓，吴静

（1.青海大学附属医院肿瘤内科，青海 西宁 810001；2.青海大学研究生院，青海 西宁 810001）

癌痛是中晚期癌症患者的主要症状，严重影响患者的生活质量。目前对癌痛的治疗，仍遵循1982年由世界卫生组织提出的“三阶梯止痛疗法”，规范化癌痛治疗可使80%以上的癌痛得以缓解或控制，仍有10%～20%的癌痛无法得到有效缓解，或频繁出现爆发痛，或因药物的不良反应明显而不能耐受治疗，临床定义为难治性癌痛，对此需要选择安全有效的药物和适当的给药途径进行个体化治疗[1-4]。2017年美国国立综合癌症网络成人癌性疼痛治疗指南（NCCN）：如果2～3个口服滴定周期后，中重度疼痛控制不佳，由口服改为静脉滴定给药途径。2012年欧洲临床肿瘤学会（ESMO），癌性疼痛管理指南：虽然提倡口服给药途径，但患者需要快速缓解严重疼痛时应该采用肠外阿片类药物滴定和治疗，通常通过皮下注射或静脉注射。NCCN 指南、EMSO 指南均指出当口服药物不能有效控制难治性癌痛时，可改变给药途径治疗，如静脉给药。2017版难治性癌痛专家共识，对于难治性癌痛控制不佳的患者，建议更换给药方式，包括患者自控镇痛泵（PCA泵）和鞘内输注方式。2020年NCCN指南：如果2～3个口服滴定周期后，中、重度疼痛控制不佳，可将口服途径给药改为静脉途径[5]。皮下和静脉给药途径即患者自控镇痛技术（PCA）在难治性癌痛临床治疗具有重要意义，本文重点阐述PCA镇痛技术中患者自控静脉镇痛（PCIA）、患者自控皮下镇痛（PCSA）的应用。

1 难治性癌痛

难治性癌痛是指由肿瘤本身或肿瘤治疗相关因素导致的中、重度疼痛，经过规范化药物治疗1～2周患者疼痛缓解仍不满意和/或不良反应不可耐受。其诊断标准：同时具备以下两条：①持续性疼痛数字化评分≥4分和/或爆发痛次数≥每天3次；②遵循相关癌痛治疗指南，单独使用阿片类药物和/或联合辅助镇痛药物治疗1～2 周患者疼痛缓解仍不满意和/或出现不可耐受不良反应。

2 患者自控镇痛技术

患者自控镇痛（patient-controlled analgesia，PCA）技术[6]，是一种通过医务人员计算止痛药物用量并设置止疼泵参数，患者通过疼痛程度，自主控制给药控制疼痛的技术。患者自控镇痛（PCA）按照使用途径，可以分为患者自控静脉镇痛（PCIA）、患者自控皮下镇痛（PCSA）、患者自控硬膜外间隙镇痛（PCEA）、局部神经阻滞患者自控镇痛（PCRA），由于PCEA、PCRA作用部位局限、操作复杂、无菌要求较高，临床适应证选择性高，因此，临床普及性相对较低。

2.1 自控静脉镇痛 患者自控静脉镇痛（patient controlled intravenous analgesia，PCIA）：通过中心静脉或外周中心静脉置管快速缓解疼痛，是应用最广泛的途径。PCIA通过静脉途径给药，维持足够稳定的血药浓度，增加吗啡与阿片受体的结合率，增加β-内啡肽的释放，达到更好的镇痛效果[7]。适应证：生存期较短的晚期癌痛患者、无法口服止痛药物患者、伴有急性疼痛及需要静脉快速滴定止痛的患者[8]。禁忌证：全身水肿、末梢和皮下循环不良的患者；不愿意接受PCA镇痛的患者；年纪过大或过小缺乏沟通评估能力者；精神异常者；活动受限无法控制按钮为相对禁忌证，必要时候可由医护人员或者家属操作。

一项前瞻性研究中指出[9]，在癌症疼痛控制不佳的患者中，PCIA可更好地改善疼痛控制，提高患者生存满意度。在PCIA开始前，癌性爆发痛药物的平均镇痛有效率为46.76%，而PCIA 的平均有效率达到65.22%。Zhang 等[10]使用吗啡注射液经PCIA治疗顽固性癌痛，VAS疼痛评分治疗前后下降了5.5分，有效率达到86.36%；谷焰等[11]使用吗啡注射液经PCIA治疗晚期癌痛，VAS疼痛评分治疗前后下降约4.3分，疼痛缓解率达95%。另一项研究结果显示[12]：PCIA组与皮下注射吗啡组在平均滴定时间[（1.09±0.82）minvs.（2.97±1.98）min]和吗啡用量[（18.78±12.32）mgvs.（13.23±8.07）mg]方面差异有统计学意义（P＜0.05）。PCIA 组患者满意度明显高于皮下注射吗啡组。治疗后，PCIA 组不良反应发生率明显低于皮下注射吗啡组，包括恶心、呕吐、瘙痒、尿潴留等。林建光等[13]研究中，89例顽固性癌痛患者，镇痛后吗啡注射液静脉自控镇痛（PCIA）组日均VAS 疼痛评分为（2.38±1.27）分，口服羟考酮治疗（OHCT）组日均VAS疼痛评分为（3.75±1.81）分，PCIA 组日均VAS 评分明显低于OHCT组。谷培栋[14]研究中，对56例中晚期癌痛患者采用吗啡静脉自控镇痛，治疗前平均VAS 疼痛评分为9.02分，治疗后平均3.21分，有效率达87.5%，止疼效果显著。乔妍妍[15]研究中，65例晚期癌痛患者，口服硫酸吗啡片组治疗前后VAS 疼痛评分下降4.04分，氢吗啡酮静脉自控镇痛组治疗前后VAS 疼痛评分下降6.18分，两组差异具有统计学意义（P＜0.05），PCIA组的不良反应发生率为6.06%，明显低于口服组的28.13%，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 患者自控皮下镇痛 通过皮下持续输注镇痛，包括“患者自控皮下镇痛”（patient-controlled subcutaneous analgesia，PCSA）给药和“经皮下微量泵持续输注”给药，因为可以维持稳定的血药浓度，从而达到持续镇痛[16-18]。PCSA突出-皮下途径给药的独特优势和患者自控镇痛（PCA）的技术特色，推荐作为皮下持续输注镇痛治疗的首选方法。另外，PCSA还可用于癌痛患者阿片类药物的剂量滴定及个体化治疗和及时控制爆发痛。PCSA 不仅能提高患者的舒适度，也降低医护人员的工作负担，同时提高患者的满意度。PCSA通过胸、腹壁及四肢皮下给药镇痛。适用于：口服药物困难者；口服大剂量镇痛药但效果不佳者；口服阿片类药物不良反应多，无法耐受者。

一项对于阿片类药物治疗中重度癌痛替代应用途径的系统评价结果显示[19]：18 篇文献中两种或两种以上的阿片类药物应用途径进行比较，共674例患者。最佳的证据基础可用于皮下途径。皮下注射和静脉注射两种途径比较差异无统计学意义，证实两种途径的可行性、有效性和安全性。临床研究表明，静脉和皮下给药的疗效和耐受性相似[20]，由于给药容易，通常首选皮下注射，但静脉注射可以更快地缓解疼痛[21]。孙建海等[22]研究中，比较治疗后第1、3天两组疼痛评分，患者皮下自控镇痛（PCSA）组疼痛评分[（2.31±0.65）分、（1.89±0.41）分]明显低于传统药物镇痛组[（4.21±0.78）分、（3.74±0.51）分]（P＜0.05）。而且，PCSA组不良反应发生率为25.81%，低于传统药物组的51.61%（P＜0.05）。在曲丕盛等[23]研究中，38例口服阿片类药物止疼效果不佳晚期患者，给予盐酸吗啡注射液皮下自控镇痛治疗后，疼痛缓解率达94.7%。

2.3 PCSA 穿刺方法与部位 ①穿刺方法：选择24G 或26G留置针。严格无菌操作，消毒皮肤，留置针皮下穿刺的角度＜30°，以避免刺入肌层；消瘦者，可捏起局部皮肤穿刺；妥善固定留置针和输注导管，最好使用透明敷料贴，以便观察；同时记录留置时间。②穿刺部位：全身许多部位均适于穿刺，以局部循环良好，不影响患者的活动、睡眠等部位为佳，常用部位为上臂三角肌下缘，卧床或活动受限患者还可选择大腿的内侧或外侧。需要避开局部感染、皮下水肿、皮肤破损、皮肤皱褶、乳腺、关节周围皮肤及经过放射治疗的皮肤等部位。

3 常用药物的选择

吗啡、氢吗啡酮、舒芬太尼等注射剂是PCIA及PCSA的常用强阿片类药物[24-29]。

3.1 吗啡 吗啡是最常用的标准阿片类止痛药物，为纯阿片受体激动剂，可激动μ、κ及δ型受体。在一项评估肠外吗啡滴定用于疼痛加重的小型开放式随机对照试验中，77%的患者疼痛得到控制，皮下和静脉途径比较差异无统计学意义[30]。Suming Tian[12]的研究结果显示，吗啡注射液通过患者自控静脉镇泵组平均滴定时间[（1.09±0.82）minvs.（2.97±1.98）min]和吗啡用量[（18.78±12.32）mgvs.（13.23±8.07）mg]明显低于吗啡皮下注射组（P＜0.05）。

3.2 氢吗啡酮 氢吗啡酮是比吗啡更强效的阿片类镇痛药，是一种纯μ 阿片类受体激动剂，口服途径给药，氢吗啡酮的镇痛作用为吗啡的5 倍；静脉途径给药，氢吗啡酮的镇痛作用为吗啡的8.5倍[31]。一项回顾性研究中显示[32]，比较PCIA前、PCIA后4 h和PCIA停止时的NRS评分。氢吗啡酮组PCIA 前平均NRS 评分为（5.0±1.1）分。PCIA 后4 h，分别降至（2.3±0.8）分。PCIA停用后，分别降至（1.9±0.7）分，疼痛得到明显缓解。在一项氢吗啡酮持续皮下输注与基础速率皮下输注加PCA治疗癌痛的研究结果显示[33]：两种方法在大多数患者中均提供充分的整体疼痛控制，但是后者明显减少氢吗啡酮的用量。

3.3 枸橼酸舒芬太尼 舒芬太尼的镇痛强度是吗啡的1000倍，作用受体为高选择µ受体激动剂，广泛用于对阿片耐受患者的癌痛管理。一项回顾性研究中[32]，比较PCIA前、PCIA后4 h 和PCIA 停止时的NRS 疼痛评分。舒芬太尼组PCIA 前平均NRS 评分为（4.9±1.0）分；PCIA 后4 h，NRS 评分降至（2.0±1.0）分；PCIA 停用后，降至（1.7±0.7）分，疼痛得到明显缓解。另有研究显示[34]，120例Ⅲ～Ⅳ期癌症中重度疼痛患者，舒芬太尼PCSA 与吗啡PCSA 相比，镇痛效果更好，生活质量更高，不良反应更少。

3.4 药物的等效换算及配置后药物的有效期 常用阿片类药物的等效换算剂量为：口服吗啡片60 mg=羟考酮片30～40 mg=吗啡注射剂20 mg=氢吗啡酮注射剂3 mg=舒芬太尼注射剂20 μg。配置于PCA 泵中的药物，吗啡的有效期约为10 d，氢吗啡酮的有效期约为15 d[35]。

4 阿片类药物的不良反应及处理

虽然通过PCA技术给药，使阿片类药物的不良反应发生和严重程度均明显减少，但任何途径给药，均无法完全避免药物不良反应。

4.1 恶心、呕吐 恶心、呕吐是PCA使用过程中最常见的药物不良反应，但一般程度较轻。常用的治疗药物有甲氧氯普胺、异丙嗪等。

4.2 皮肤瘙痒 一项对照研究显示[36]：口服吗啡治疗组皮肤瘙痒发生率明显高于舒芬太尼PCIA 组。氢吗啡酮注射剂引起皮肤瘙痒的发生率为剂量依赖性，可使用抗组胺药物处理。

4.3 呼吸抑制 严重呼吸抑制在临床上极为罕见[37]，若出现，需及时停止阿片类药物，给予纳洛酮0.4～2 mg 拮抗，必要时可使用人工或机械辅助通气，保持呼吸道通畅。

5 PCA的管理

5.1 加强宣教和培训 应用皮下持续输注镇痛前，需与患者和家属沟通，并签署知情同意书；为患者和家属培训该镇痛方法和正确操作仪器的知识；禁止患者和家属自行调整泵PCA的各种参数，应强调只允许患者本人或授权人按压解救剂量的给药按钮，不允许患者的家属、护工等其他人随意按压给药按扭。根据患者及家属不同的文化层次，详细介绍自控镇痛泵术后镇痛效果的确切性和安全性，提高使用PCA的认知，让患者清楚自己在镇痛治疗中所起的积极作用（包括如实汇报疼痛情况及自主给药）。

5.2 监测与疼痛评估 皮下持续输注镇痛时，需监测患者基本生命体征，包括血压、心率、体温、呼吸频率、血氧饱和度。根据患者的疼痛程度，应用镇痛药物的剂量确定监测时间，定时、动态和全面评估镇痛效果，尤其在应用初期和剂量调整时，需要密切监测与评估，建议住院治疗。

5.3 加强疼痛护理 自控镇痛泵的护理重点是注意观察镇痛泵是否有效的工作，加强巡视，正确评估患者的疼痛情况，以保证良好的镇痛效果。

5.4 加强随访管理 专人专职完成全部PCA随访的管理工作、主动有计划和预见性地保障有效镇痛。注意观察疼痛情况，倾听患者的主诉，及时调整给药量，处理PCA镇痛药的不良反应，提高患者的舒适度。

6 小结

难治性癌痛患者虽然占整个癌痛患者的少数，但是却是癌痛治疗中的一个“壁垒”，大部分的难治性癌痛需要早期进行微创介入治疗才能得到有效的缓解。PCA因其创伤小、药物起效迅速、血药浓度稳定、最大化按需给药的特点，易被患者接受，是难治性癌痛的有效治疗措施之一；PCA 技术作为传统药物镇痛的补充措施，用于癌痛患者阿片类药物的剂量滴定，频繁爆发痛的控制、吞咽困难、胃肠道功能障碍以及临终患者的持续镇痛治疗，能够持续、有效的消除／缓解疼痛，最大限度提高生活质量，降低药物的不良反应，将疼痛及治疗带来的心理负担降至最低。适用于使用无创方法不能有效缓解疼痛的患者；皮下持续输注给药在患者的舒适度及生活质量方面比口服和静脉给药途径具有更多的优点，可有效地减少患者体内阿片类药物浓度的峰谷波动，防止药物过量，现已广泛用于临床治疗；PCA 技术并发症少，监测、管理与护理相对简便，患者的依从性好、安全性高，医疗费用较低，非常适于住院和居家应用，还常用于姑息治疗中的疼痛与症状控制[5]。