右美托咪定对全麻下严重烧伤患者胃肠道功能的影响及机制研究进展

郑 昊 张满和

1.唐山市工人医院，河北 唐山 063000；2.华北理工大学，河北 唐山 063210

右美托咪定(DEX)是一种高选择性的α2肾上腺素能受体激动剂，研究表明，它选择性地与α2、α1肾上腺素能受体结合的比例为1620：1；且与α2AR的亲和力为可乐定的8倍。在血浆中，有94%的DEX与白蛋白和α1-糖蛋白结合，用放射性标记的DEX进行的上市前研究表明，该药物的分布半衰期约为6分钟，很容易通过血脑屏障和胎盘屏障，迅速且广泛的分布于人体中。DEX主要通过肝脏的生物转化而消除，其消除半衰期为2h，在通过葡萄糖醛酸化和细胞色素P450代谢后，主要通过尿液排泄[1]。随着大量的研究，胃肠道作为一个独立器官，其在外科手术后的功能变化越来越受到关注，胃肠道是人体最大的免疫器官，是人体最大的“巨噬细胞库”，其功能变化直接影响患者预后及康复时间[2]。了解DEX对严重烧伤病人胃肠道的保护作用及相关机制，有助于探究其合适的给药时机、合适的用药剂量及用药策略，为临床治疗重度烧伤提供更加可靠性的指导。

1 DEX与氧化应激反应

氧化应激是活性氧(ROS)的产生与消除之间的不平衡。在正常情况下，人体具有有效的抗氧化防御系统，可以对抗过多的ROS生成。但是，当机体产生过量的ROS或抗氧化防御系统受损时，就会发生氧化应激。DEX通过作用于中枢和外周神经系统的α肾上腺素能受体发挥作用，可作用于脑干血管舒缩中心突触前α2肾上腺素能受体，这些受体激活后刺激负反馈通路，降低交感神经兴奋性以及血管收缩张力。观察发现，应用DEX能明显降低围术期心动过速和高血压等心血管不良反应的发生率。此外，DEX还可以通过阻断HPA轴的正反馈来减弱急性心理应激反应。免缺血—再灌注后给予静脉注射DEX10μg/kg，再以10pg·(kg·h)-1持续输注30min后，检测显示血清中超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)的水平增高，表明DEX通过降低总氧化水平，升高总抗氧化水平，抑制肠黏膜细胞损伤以发挥肠道保护作用。此外，DEX还可以通过调节红细胞中谷胱甘肽过氧化物酶活性及抑制线粒体中活性氧的生成，维持巯基氧化还原系统稳态，进而保护细胞功能。

2 DEX与炎症反应

体外研究表明，败血症期间DEX的抗炎作用是通过作用于α2肾上腺素能受体，引起NF-ΚB活性的抑制和TNF-α，IL-6，IL-8，HMGB1水平的降低来介导的。在肾缺血—再灌注损伤模型中，DEX降低肥大细胞蛋白酶7及蛋白酶激活受体2的浓度，减轻酪氨酸激酶磷酸化，从而抑制在炎症因子生成中传递重要信号的JAK/STAT通路，减轻类症反应。手术相关的组织损伤刺激全身性炎症级联反应，引起细胞因子和应激激素释放激增，白细胞迁移至损伤部位。过度的炎症反应不仅对伤口愈合产生有害影响，而且还被认为会引起一系列并发症，例如术后疼痛，疲劳，心房颤动和认知功能障碍。临床研究发现，围手术期输注DEX可以抑制外科手术患者肾上腺素，去甲肾上腺素和皮质醇的释放，降低血糖，IL-6，TNF-α和C反应蛋白的水平，并增加IL-10的水平，从而减轻围手术期患者的应激和炎症反应。此外，炎症因子还可以抑制免疫细胞的活性，抑制炎症反应可以潜在的减轻免疫抑制的程度，因此，DEX可以通过降低手术患者的炎症反应以保护免疫功能。

3 DEX与免疫反应

DEX可以通过HPA轴和抗炎通路间接减轻手术患者的术后免疫抑制，临床研究发现，DEX可以抑制交感神经活动，减少儿茶酚胺和糖皮质激素的释放，从而减轻手术患者免疫功能的损伤；DEX可以促进自然睡眠自然睡眠对机体稳态具有广泛的作用，包括免疫功能的维持，身体能量的恢复和潜在内源性损伤的修复。

4 DEX与器官保护

手术创伤会引起多种应激反应，并进一步加重围手术期炎症和免疫抑制。巨大变化包括释放应激激素(例如儿茶酚胺，皮质醇和血糖)和炎性介质(例如白介素和肿瘤坏死因子)以及免疫细胞(例如CD4+T细胞)的功能障碍，所有这些都可能导致对术后感染的敏感性增加，伤口愈合延迟，多器官功能障碍以及死亡率的增加。

5 DEX对烧伤患者胃肠道功能的保护作用

据报道，严重烧伤的患者和动物的肠道通透性均迅速而显着提高。一旦肠道通透性增加，腔内细菌和内毒素便会穿过被破坏的肠道屏障转移，然后通过门静脉和淋巴管迅速扩散到遥远的器官，例如肝、脾、肺，甚至血液系统[3]。内毒素易位最早可在烧伤后15分钟出现，并在6小时内达到峰值。烧伤后缺血缺氧、应激、炎症反应、免疫反应等机制均可造成胃肠道屏障功能异常，胃肠道动力障碍。其中胃肠道屏障包括机械屏障，化学屏障，生物屏障和免疫屏障。可以看出DEX可以通过抗交感、抑制细胞凋亡、抑制氧化应激及炎症反应等多种途径发挥对重要脏器的保护作用。但DEX对烧伤患者胃肠道功能的保护作用报道甚少，因此探究DEX对全麻严重烧伤患者胃肠道功能的影响及机制并选择出恰当的给药方法应用于围术期对于麻醉领域的工作者来说是一个重大的挑战。

6 小 结

大面积烧伤后造成严重内环境紊乱，导致组织细胞损害，最终引发多器官功能障碍，因此保护肠黏膜屏障功能，阻止内毒素进一步移位进入血液，及早清除坏死组织并有效覆益创面，减轻全身炎症反应，保护和支持重要器官的功能尤为重要。尽管大量实验已经表明DEX对各重要脏器发挥不同程度的保护作用，但目前大多数临床医生对其具体的保护作用机制以及作用特点仍不明确。DEX对全麻严重烧伤患者胃肠道功能作用的总结及探索将为临床应用DEX提供理论及实践依据。