肝硬化患者胆结石发生的相关因素研究进展

李丽娟，罗前颖，王柳月

（右江民族医学院，广西 百色 533000）

肝硬化是各种慢性肝病的终末期阶段，随着病情的进展，肝脏的正常结构遭到破坏，可出现广泛的肝细胞坏死和纤维化，导致多个系统受累，其中包括胆道系统。胆结石作为胆道系统的常见和多发性疾病，包括胆囊和胆管结石，其中胆囊结石最为常见，发生率＞80%[1]。据报道，胆结石在我国普通人群的发病率约10%[2]，而在肝硬化人群中则高达43%[3]。且随着肝功能损害程度不断加重，胆结石的发生率呈明显的上升趋势[4]。肝硬化患者的胆结石症状常因表现不明显而被肝脏疾病所掩盖，而胆结石可进一步加重肝硬化患者的肝功能损害，增加治疗的难度[5]。因此，明确肝硬化患者胆结石发生的相关因素对评估手术风险和制定有针对性的诊疗方案具有重要意义。

1 肝硬化的病因

肝硬化常见的病因包括病毒性肝炎、长期大量饮酒、自身免疫性疾病、血吸虫感染等[6]。张丛琳[7]通过回顾性分析300例不同病因所致的肝硬化患者胆结石检出率的差异发现，在各种病因所致的肝硬化中，丙肝肝硬化患者胆结石的检出率最高（79.6%）。与Rai等[8-9]研究结果一致。有研究者[10]对HCV感染者的血清、胆汁和胆囊上皮细胞进行培养，发现培养物中HCVRNA的浓度相同；还有研究者[11]在胆囊尸检标本中检测到HCVRNA抗原。说明HCV病毒可能直接侵犯胆囊上皮细胞，通过损害胆囊上皮的脂质吸收或引起胆囊运动障碍而促进胆结石的形成[12]。此外，丙型肝炎病毒感染与葡萄糖和胆固醇代谢可相互作用，这种相互作用引起的代谢障碍可能导致胆汁成分的改变，有利于结石的形成[13]。也有研究者[14]提出，虽然适量饮酒可能降低胆结石的发生率，但长期大量饮酒可能导致酒精性肝硬化而增加胆结石发生的风险[15]。载脂蛋白AⅠ和AⅡ作为抗核因子，可抑制胆汁中的晶体成核，酒精性肝硬化可引起载脂蛋白AⅠ和AⅡ分泌减少，使晶体成核作用增强而促进胆结石的形成[16]。此外，Meta分析结果显示，肝硬化患者胆囊结石的发生率与肝硬化的病因不相关[17]。关于肝硬化的病因与胆结石发生的相关性，目前尚未形成统一的结论，可能与研究对象的纳入标准不同和缺乏对相关混杂因素的调整有关。肝硬化和胆结石的形成均为长期的过程，由于横断面研究固有的局限性，其因果关系未能很好地建立起来。目前我国关于酒精性肝硬化患者胆结石的发生率的相关研究较少，有待更多的临床数据进一步证实。

2 胆汁成分改变

胆汁的主要成分中95%为水，剩余的5%包括无机电解质（钠、钾、钙等）和部分有机成分（胆汁酸、胆固醇、卵磷脂等）[18]。正常生理状态下，这些成分占比相对稳定。而肝硬化可导致胆汁中的某些成分发生改变而有利于结石的形成，其机制如下。

2.1 胆红素结石 胆红素结石是肝硬化患者的主要结石类型。胆汁中的绝大部分胆红素以结合性胆红素的形式存在，仅有1%左右属于非结合胆红素，各种原因引起的结合性胆红素水解可导致胆汁中非结合胆红素的生成增多，过多的非结合胆红素与Ca2+结合形成胆红素钙，胆红素钙是促进胆红素结石形成的关键物质[19]。而肝硬化可加速以上病理生理过程：①脾功能亢进（简称脾亢）是肝硬化失代偿期门静脉高压的主要表现，脾亢可导致机体免疫力降低，细菌易侵袭胆囊产生β-葡萄糖醛酸苷酶，加速结合胆红素水解为游离胆红素，游离胆红素进一步与钙离子结合生成胆红素钙，有利于胆囊结石的形成[20]。此外，脾亢继发的溶血反应，使胆汁中的非结合胆红素增多，钙盐沉积，也可促进胆红素结石的形成[21]。②Kupffer细胞约占肝脏非实质细胞的25%[22]。肝硬化发生的同时常伴Kuppffer细胞的破坏，随之红细胞破坏增加，生成过多的非结合胆红素，使肝脏无法正常代谢[23]。③肝硬化形成的门体分流使部分胆汁酸直接进入体循环，引起血清胆汁酸水平上升，7α-羟化酶的活性受到抑制，胆汁中的主要抗石成分总胆汁酸水平下降，打破胆汁内主要成分的动态平衡[24]。④门脉高压可引起黏蛋白分泌异常，胆道内环境的酸碱度发生改变，有利于非结合胆红素与胆汁中的Ca2+结合[25]。在病理状态下肝硬化和胆结石可能互为因果并相互促进。

2.2 胆固醇结石 正常情况下，胆汁酸盐、卵磷脂与胆固醇间的比例保持动态平衡，因此，胆固醇不易形成结晶。当发生肝硬化时，肝细胞受损、肝内酶不足，胆固醇转化为胆汁酸的能力减弱，胆汁酸的生成减少，易于胆固醇沉淀而形成结石[21]。

3 胆囊运动障碍

胆囊正常的收缩功能是促进胆汁排泄的重要前提。肝硬化可引起不同程度的胆囊运动障碍，其原因可能与体液或自主神经功能改变有关。胆囊收缩素（CCK）受体是体液调控的关键物质，其水平直接影响胆囊的收缩功能。而肝硬化患者CCK受体水平明显减少，易出现胆囊收缩障碍。自主神经病变（AD）在肝硬化患者的中的发生率约为67%，AD可通过神经通路改变，影响的CCK分泌，进而间接影响胆囊运动功能[26-27]。郝瑞瑞等[28]研究还发现，肝硬化患者易出现胆囊充盈功能受损，其原因可能与肝脏储备减少和胆小管受损而导致的胆汁分泌减少有关。胆囊充盈受损可导致胆囊内胆汁周转减少，易于结石的形成。此外，门脉高压可诱发胆囊壁纤维化，造成胆囊壁顺应性降低，胆囊收缩力下降[29]。胆囊运动障碍可直接影响胆汁的排泄，易导致胆汁淤积而形成结石。

4 肝功能受损程度

肝功能分级评估目前最常采用的是Child-Pugh 评分系统，由轻到重分为A、B、C 3个等级，常用于评估肝功能受损程度[6]。与慢性肝炎或肝功能生化指标正常者相比，肝硬化患者肝功能损害更为严重，胆结石的发生率也更高[30]。左海军等[29]对比分析236 例肝硬化患者发现，肝功能Child-Pugh分级A级的患者，胆囊结石的发生率（19.12%）明显低于B级（40.86%）和C 级（41.53%）。说明胆囊结石的发生与肝功能受损程度呈正相关[29]。肝功能受损可抑制肝脏合成白蛋白的能力，蛋白合成不足可使血浆胶体渗透压下降，胆囊黏膜水肿增厚，引起胆囊收缩障碍[31]。Park等[32]一项基于韩国人群的调查认为，肝硬化是胆结石发生的独立危险因素。其原因可能与肝硬化门脉高压导致胆囊壁长期充血水肿而引起胆囊收缩力降低有关。Chawla等[33]研究发现，晚期肝硬化患者可能发生自主神经病变，导致Oddi括约肌功能障碍，胆囊排空受损而形成结石。肝功能受损可通过引起胆囊运动障碍促进结石的形成，因此，积极进行保肝护肝治疗，延缓肝功能的减退可降低肝硬化患者胆结石的发生率。

5 性别和年龄

在普通人群中，女性（特别是孕妇）较男性更易发生胆结石，可能与女性体内较高的雌激素和孕酮水平使胆固醇过度分泌到胆汁中有关。绝经后，由于雌激素水平降低，女性胆结石的发生率明显下降[34]。在肝硬化人群中，男性与女性胆结石的患病率出现逆转。Rai等[8]的研究发现在肝硬化失代偿期，男女患者胆结石发生率几乎相同。Li 等[35]研究发现，在肝硬化失代偿期男性患者甚至比女性患胆结石的风险更高。这种差异可能是由于男性肝硬化患者雌激素代谢异常，雌二醇水平增加，肝微粒体内酶的活性受抑制，非结合胆红素合成增多所致[36]。肝硬化患者胆结石发生率在性别上的差异可能因雌激素灭活障碍而互相抵消，因此，在肝硬化人群中，男性和女性胆结石发生率差异并不明显。随着年龄的增长，肝硬化患者胆结石的发生率随之升高，可能与高龄患者胆囊生理功能衰退、胆汁成分改变有关[37-38]。

6 小结与展望

与非肝硬化者相比，肝硬化患者更易发生胆结石，且以胆红素结石为主，胆固醇结石相对较少。肝硬化的发生是长期渐进式发展的过程，在代偿期通常不易察觉，一旦确诊，多数已进入中晚期。胆结石的发生和发展可能进一步加重肝功能的损害，加速肝硬化病情的进展。胆结石还可能诱发胆囊炎、胆绞痛，需进行手术治疗。由于肝硬化常伴有凝血机制异常、肝功能减退、门静脉高压等，可能诱发术中出血量过多或术后肝功能衰竭，增加手术的难度和风险，也严重影响了肝硬化患者的生活质量，明确肝硬化患者胆结石发生的相关因素可为临床医师系统评估病情和制定诊疗方案提供一定的参考依据。肝硬化的病因、肝硬化引起的相关病理生理改变、肝功能受损程度及患者的性别、年龄等因素，均是影响胆结石的形成的重要原因。在我国导致肝硬化的主要原因为病毒性肝炎，因此，应加强病毒性肝炎的筛查工作，早发现、早诊断，早期进行积极的保肝护肝治疗，可延缓肝功能减退，降低胆结石的发生率。目前对于肝硬化人群胆结石防治方面的关注度仍较低，相关临床研究较少，本文总结了肝硬化患者胆结石发生的相关因素，可能为未来探究肝硬化合并胆结石发生发展的作用机制提供参考依据。