示范性研究型病房建设中的伦理委员会工作探索

张卓然 李小莹 李晓玲 王香平 赵国光

1 示范性研究型病房建设对伦理委员会工作的需求

研究型病房是在具备条件的医疗卫生机构内，支持医务人员开展药物和医疗器械的临床试验、生物医学新技术的临床应用观察等临床研究的场所，它能将支撑研究的必备资源和医疗诊疗要素有效整合[1-2]。研究型病房建设的效益体现在通过开展高水平的临床研究，直接加快推动医药健康协同创新，推进医药创新成果的转化落地和产业化实现[3]。《北京市关于加强研究型病房建设的意见》（以下简称《建设意见》）提到北京市要对标国际一流水平，以示范性研究型病房建设辐射带动全市整体临床研究水平提升。

伦理委员会是示范性研究型病房建设“医、学、研、产、政”五力协同格局中成果转化应用环节的重要支撑服务保障，理应以效益显著的多中心临床研究/试验为首要突破，满足病房建设需求。多中心临床研究/试验的特点是遵循同一研究方案，在多个研究中心，分别由多名研究者负责实施完成[4]，而伦理委员会的审查审批效率是影响多中心项目启动的关键制约因素之一。为此，《建设意见》指出“成立伦理审查联盟和区域伦理委员会，逐步建立医院间和区域内的伦理审查结果互认机制”——从探索多中心项目伦理审查机制上点明示范性研究型病房建设对伦理委员会工作的直接需求[1]。

患者是研究型病房建设的中心和基石。患者所系的大数据也是研究型病房建设的重要依托，为临床试验产品研发和科技成果转化提供了必需的科学性依据。加强示范性研究型病房建设中受试者的招募管理不可或缺。“医疗卫生机构招募药械疫苗临床试验的受试者时，其招募对象的选择、招募方式、招募材料、发布方式等都应通过伦理委员会的审查批准”[5]，突出了示范性研究型病房建设对伦理委员会工作的间接需求。

2 建设中伦理委员会的工作探索与挑战

2.1 探索多中心临床研究/试验伦理审查机制

多中心临床研究/试验的伦理审查一直是国际和国内热议的重点，也是临床研究各相关方（卫生行政部门、申办者、研究机构、伦理委员会和研究者）关注的难点——如何在确保受试者的安全、健康和权益的前提下，以何种方式开展审查，才能既保证审查质量，又提高审查效率。国际上以美国单一伦理审查模式的借鉴意义较大[6],我国主要从“组长单位和参与单位建立协作审查模式”出发[4]，在政策和实践层面循序渐进地探索多中心项目的伦理审查机制，提出了“推进伦理审查互认”“设立区域伦理委员会”[7]等关键理念，衍生出构建“主审+副审”伦理委员会审查模式[8]、以签署协议形式试点医学专业领域内协作审查和互认[9]、成立省级临床试验伦理协作审查联盟[10]等小范围内的摸索方案。

2020年12月在北京市卫生健康委领导下成立的“北京市医学伦理审查互认联盟”（以下简称“联盟”）是以示范性研究型病房建设为契机，探索多中心项目伦理审查机制的重大举措。联盟的设立着眼伦理审查的提质增效，可逐步实现各单位间审查规则的统一化和审查时限的标准化[11]。联盟推行的医疗卫生机构间和区域内伦理审查结果互认，也是给示范性研究型病房建设单位伦理委员会工作的有益启发。联盟推行的伦理审查结果互认，借鉴“主审+副审”审查模式，依托多中心临床研究（含药械临床试验和研究者发起的临床研究），以《北京市医学伦理审查互认联盟工作规则》（以下简称《工作规则》）为制度基础，以互认电子平台为建设抓手，实现伦理审查过程互认和审查结果互认。互认适用于多中心临床研究的初始审查及研究方案的修正案审查。联盟确立了伦理互认主审单位的遴选标准并公布25家单位具备主审资质，并以《工作规则》为总纲制定了《北京市医学伦理审查互认实施细则》《北京地区医疗机构加入北京市医学伦理审查互认联盟的申请和注册流程》《“北京市医学伦理审查互认平台”使用指南》等一系列配套文件。

前期企业需求座谈和成员单位调研发现，联盟推进伦理审查互认首要面临两大挑战：一是申请审查要求的一致性，二是互认项目各相关方沟通的透明化程度。伦理互认的目的之一是节约研究启动前时间。各研究中心申请审查材料的差异化，致使申请者准备的项目材料也需依不同中心要求而有所不同。但这种“差异”体现在申请材料文件名称和类别的比例非常小，文件内容重合度较高。同一个项目按照不同中心要求准备材料，会拖长审查前的筹备时间，间接降低审查审批效率。再者，临床研究启动前的环节，除了涉及伦理委员会，还牵涉到医疗卫生机构内其他部门的受理和审查。临床试验项目通常须先经临床试验管理部门（如GCP办公室）的立项受理和立项审查，非纵向课题等的临床科研项目在伦理受理、审查前原则上先要通过科研管理部门的受理和学术审查。联盟多中心药械临床试验问卷调研结果显示，48家成员单位中开展过多中心临床试验的有41家，其中37家进行临床试验机构的立项审查，有34家立项审查和伦理审查的部门不同，46%的单位立项审查文件清单和伦理审查不统一。可见申请者在递交项目材料时，既要同时满足临床试验管理部门/科研管理部门、伦理委员会要求，又需兼顾与这些部门进行顺畅有效的沟通。为此，联盟为申办者/CRO、研究者提供一站式便捷服务，制定了《临床试验/研究审查申请相关文件清单》（第二版）（以下简称《文件清单》）。《文件清单》按审查类别分为初始审查文件、复审文件和修正案审查文件，按审查项目类别分为药物临床试验、医疗器械临床试验、临床科研。每类项目的文件清单都包括各研究中心的常规资料、项目组资料，以及各中心的特色资料（有具体名称及必要时提供模板或撰写要求）。《文件清单》囊括了GCP办公室立项、科研管理部门受理和学术审查以及伦理委员会审查的资料需求，不再额外要求申请者增加递交文件（“只减不增”原则），申请者只需准备一套文件提出审查申请，既节省文件准备时间又避免出现不同研究中心间以及同一研究中心内不同部门间重复递交资料的情形。另一方面，项目的审查审批效率也取决于上述部门总体的工作效率，换言之伦理互认能否顺利推进也取决于这些部门间的配合度。据联盟48家单位调查统计，立项审查/学术审查和伦理审查所属不同部门的单位中，58.8%统一立项审查和伦理审查文件清单存在困难，75%统一学术审查和伦理审查文件清单会有阻力。症结集中在机构内立项管理/学术审查管理和伦理管理的部门不同，因管理制度和流程不同而难以协调，以及国内现行法规强制立项审查或学术审查力度薄弱。因此，从医疗卫生机构层面做好内部各部门间的协调，调动各部门受理处理项目的积极性，不失为推进伦理审查互认的有力突破。

多中心临床研究正式启动前，申请者更关注项目的审批进度。伦理委员会除了注重该项目在本中心的实施风险和受试者影响外，还关注主审单位伦理委员会的处理。项目各方常会因沟通不及时不全面，增加无效交流频次，延误项目启动时机。为此联盟创建“北京市医学伦理审查互认平台”，以信息化手段辅助伦理审查互认真正落地。平台为伦理互认各相关方提供可依托的工作载体。目前在不影响各联盟成员自身伦理审查系统和操作流程的前提下，平台仅具备互认项目登记和审查审批信息统计功能。申办者/CRO、研究者可登录平台录入互认项目的基本必要信息，选择联盟内的主审和参与单位，实时可见各伦理委员会处理项目的时间节点；伦理委员会也可通过平台追踪互认项目进程。平台信息公开透明，对项目各相关方的工作起到了提醒和约束作用，便于相互监督，促进彼此间有效沟通顺畅。

笔者所属单位首都医科大学宣武医院是互认联盟的首批成员和首任秘书单位，也是首批北京市研究型病房示范建设单位。结合参加的联盟工作和本单位实际，也积极探索出本院适合的多中心项目伦理审查互认模式，供同行参考。如在《工作规则》基础上，（1）进一步扩大我院多中心项目的互认范围。适用范围方面：规定“伦理互认程序”的启用，分别以多中心临床试验在我院GCP办公室立项后移交伦理委员会办公室、多中心临床研究通过我院科研处学术审查后报送伦理委员会办公室为准；规定研究方案修正案审查以外的其他修正案审查、年度/定期跟踪审查、严重不良事件（含可疑非预期严重不良反应）审查、偏离方案审查、提前终止试验审查、结题审查均按照我院原有伦理标准操作规程执行。互认标准和细节方面：组长单位系国内三级甲等医疗卫生机构的项目，我院作为参与单位，在获得组长单位伦理审查批件后，原则上不再进行会议审查，仅采取快速审查。我院主要审查本院研究者的资格和能力、人员配备、设备条件和知情同意书等内容。当我院主审委员的意见无法达成一致时，该项目审查方式由快速审查转为会议审查。对于需国家药品监督管理局进行临床试验审批的涉及第三类医疗器械的医疗器械临床试验，或项目是主要研究者首次承接的药物/医疗器械临床试验，或涉及超适应症用药的临床科研项目，或研究用药物不是免费赠予受试者的临床科研项目，或涉及未上市医疗器械的临床科研项目等风险较大的临床试验和临床研究，以及对组长单位的审查意见持不同意见的项目，我院主审委员或主任委员有权决定该项目审查方式由快速审查转为会议审查，或直接进行会议审查；组长单位系国内非三级甲等医疗卫生机构的项目，由伦理秘书向主任委员请示后决定审查方式。此外同步优化了主审委员使用的审评表单，从硬件上配合互认项目审查切实可行。（2）优化协调伦理委员会与临床试验/科研管理部门的沟通模式。医院层面将协调相关部门，对已获得组长单位伦理审查批件的多中心临床研究，遵照《文件清单》“只减不增”原则，精简我院立项审查/学术审查及伦理审查文件，缩短秘书形式审查时间，力求做到一次性意见反馈，减少申请者沟通频次；优化各部门工作间的衔接方式，约定立项/学术审查及转交伦理委员会受理的时限；鼓励各部门配合伦理前置审查的持续执行。（3）建立项目受理、处理效率考核和激励机制。从医院层面对各相关部门受理处理项目的及时性、服务企业满意度等进行考核，考核结果作为人员聘任、工作绩效的参考指标，对提质增效的人员和部门予以奖励，保障审查审批效率的实质性提升。

2.2 加强受试者招募管理

2.2.1 把握审查要点，从提高审查能力上加强。招募是知情同意和筛选研究对象过程的开始。招募的原则是在尊重个人隐私和自主权的同时选出对临床研究感兴趣、适合、充分知情的受试者[12]。示范性研究型病房建设中蕴含大量的受试者招募工作，需要伦理委员会不断提高审查能力，精准把握对招募方式、招募对象选择、招募材料信息和发布方式的审查要点，加强招募管理。“保护隐私、受试者自愿、避免强迫和不正当影响”是伦理审查招募方式的原则。招募来源影响审查要点侧重详见文献[12-13]。如何选择招募对象，伦理审查着眼于受试者是否公平承担研究风险，是否公平遭受研究带来的影响以及是否公平享有研究利益的权益。必要时还会考虑研究的实施是否同受试者的民族风俗习惯、宗教信仰存在冲突。作为受试者决定参加研究前能够了解研究全貌的交流载体，招募材料往往被伦理聚焦在材料内容是否和研究方案保持一致上，以及是否满足知情同意信息准确易于受试者理解的要求上[14]。细节上，伦理审查要求招募材料信息全面，阐明研究性质，避免夸大受益，避免低估风险，避免存在不适当的承诺（如免费医疗），避免以醒目字体强调受试者补偿而存在诱导入组之嫌。在可能涉及患者疾病隐私的研究招募中，伦理还会考虑招募材料的发布方式是否适宜。

2.2.2 重视培训，从提升研究者意识规范行为上加强。研究者是对受试者权益和安全负责的第一责任人。伦理委员会应重视对研究者的培训，加强其尊重受试者、保护其健康和权利的意识，敦促其将“无论以何种目的而进行的医学研究都不能超越受试者权益”的理念内化于心外化于行[15]。再者伦理委员会的培训能提高研究者对受试者招募的认知水平。研究者若是知晓伦理委员会在受试者招募上的关注点，能掌握运用到招募行为中去，也是从根本上加强了招募受试者行为的合法合规性。如有必要伦理委员会可开展现场访视,指导研究者不断规范招募行为[14]。

北京市示范性研究型病房建设旨在全面推进卫生健康科技创新、强化临床研究能力建设，但不能以牺牲受试者健康、尊严和权益为代价；病房建设中伦理委员会工作的探索旨在服务研发成果的快速转化，但不能以降低伦理审查质量为前提。伦理委员会应发挥职责特色和职能优势，开拓新形势下的建设思路，为医药产业科研创新与成果转化提供优质的服务平台，做好研究型病房建设的有力支撑。