医疗器械临床评价常见误区浅析

朱达 常汉 袁西西 焦小蓉

1 广州视景医疗软件有限公司 （广东 广州 510000）

2 深圳市安保科技有限公司 （广东 深圳 518108）

3 国医械华光认证（广东）有限公司 （广东 珠海 519000）

4 成都时代华光企业管理有限公司 （四川 成都 610000）

内容提要： 《医疗器械临床评价技术指导原则》中提出的三种临床评价路径，对每一种评价路径都有着明确的指引和要求，申请人根据不同的评价路径提供相应的临床评价证据来评价产品的安全有效性，但是在实操过程中仍有不少对临床评价理解的误区，本文将对其中常见的误区进行浅析。

对拟上市的医疗器械进行临床评价是确认医疗器械安全有效性的基本要求，也是医疗器械产品获得上市许可的必经之路，在《医疗器械注册管理办法》[1]中对临床评价的定义是指申请人或备案人通过临床文献资料、临床使用数据、临床试验等信息，对产品是否满足使用要求或适用范围进行确认的过程，但由于不同的法规人员对法规的认知层次不同，在临床评价中出现诸多认知上的误区，这些误区有一定程度上的共性，这往往导致在注册申报时提交的临床评价资料不符合审评要求，现笔者结合若干实际工作经验就常见临床评价误区进行浅析。

1.误区一：临床评价就是不用做临床试验

临床评价是指注册申请人通过临床文献资料、临床使用数据、临床试验等信息对产品是否满足使用要求或适用范围进行确认的过程，按照《医疗器械临床评价技术指导原则》[2]（以下简称临床评价指导原则）的要求，临床评价有三种路径，即免于进行临床试验的目录内的临床试验豁免、同品种医疗器械临床试验或临床使用所获得的数据进行分析评价以及临床试验，临床评价是这三种临床评价路径的统称，法规中所提出的进行临床评价并非不用做临床试验，临床试验只是临床评价方式中的一种，应结合申报产品的实际情况选择合适的临床评价路径，不能将临床评价和不做临床试验混为一谈，因此，临床评价是三种临床评价路径的总称，并不是不要求开展临床试验。

2.误区二：临床豁免就是豁免临床评价

临床豁免是药监部门在简政放权的大背景下为节约资源提高效率，对于应用比较成熟、作用机制比较明确，安全性和有效性获得公认的产品所发布的《免于进行临床试验的产品目录》（以下简称豁免目录），若申报产品与豁免目录内的描述基本等同是可以免于进行临床试验，对于在豁免目录内的产品，应当依据临床评价指导原则中第五章的要求，将申报产品与豁免目录内的产品描述做比对分析，证实两者具备等同性，同时与豁免目录内已在境内获准注册的产品进行对比，证实其与已上市产品的等同性，只有在两项比对中都等同，其安全性和有效性才得以确认，才可按照临床豁免的路径做临床评价，即临床豁免只是在申报产品与豁免目录内的产品描述等同才免于临床试验，但免于临床试验并不是等于免于临床评价，申请人还是应当按照临床评价指导原则进行两大要素的对比评价，且在评价结果为等同时才能免于临床试验，由此可见，临床豁免只是豁免了临床试验，并不豁免产品的临床评价。

3.误区三：同品种评价就是同类产品的性能参数对比

按照临床评价指导原则中要求，可通过同品种医疗器械临床使用获得的数据进行临床评价，不少申请人都想通过此路径对产品进行临床评价，但是在采用同品种医疗器械临床数据这一路径时，只选取了一个或若干个同品种医疗器械进行性能参数比对后基本等同即认为完成临床评价过程，未按照临床评价指导原则中的同品种医疗器械临床使用数据路径做完整的系统性评价，这是最常见的认知误区。实际上，在选择通过同品种医疗器械临床使用数据评价路径时，不仅要按照临床评价指导原则附件2评价分析证实申报产品与已上市产品在性能参数上的等同性外，还应当提供所选择的对比产品的临床文献或使用数据（如临床试验报告），不仅应对检索到的临床文献做质量评价，还应对文献中的使用数据进行分析，例如文献中的临床研究的试验类型、试验组和对照组的试验方法，研究结果的数据统计、临床研究结论等内容进行全面总结分析后汇总形成有效性数据集，同时还应当收集产品相关的不良事件和警戒信息，应在国内外权威的医疗器械警报数据库（如国家药监局的医疗器械警报信息、FDA的MAUDE和英国的MDA等）中进行检索收集国内外相关产品的不良事件信息，并对其做全面地总结分析形成安全性数据集，只有在证实申报产品与同品种器械具备等同性后，并汇总分析了的有效性数据集、安全性数据集后，形成综合性的临床评价结论才算是完成临床评价，因此同品种医疗器械经验数据并不只是简单的同品种对比或同品种文献的数据，它还包括同品种医疗器械临床文献的质量评价和文献数据分析，以及系列数据集的评价分析，最终通过系统性地评价证实产品安全有效性的结论的过程，所以同品种医疗器械临床使用数据临床评价方式是一个系统性的评价方法，不是简单的同品种性能参数比对。

4.误区四：临床试验病例数参照同类产品临床试验来确定

临床试验也是临床评价路径中的一种，对于很多列入需进行临床试验目录内、不在豁免目录内又无法通过同品种临床使用数据进行临床评价的产品，应当选择临床试验作为临床评价路径，而在临床试验的临床方案设计时，临床试验病例数的确定是一件极其重要的事情，如何确定产品的临床试验病例数呢？申请人往往是以参考某个竞争对手产品的临床病例数作为依据，这是认知误区，因为一项医疗器械临床试验所需的病例数需要依据产品的原理和特点，临床试验的方法，产品的有效性研究结果，检验水平等诸多因素来确定，并不能完全参照其他某项临床试验方法，不同的产品有不同的特点，不同的特点应有不同的临床试验方法，在病例数的统计学计算上也是有所差异的，应结合产品的实际情况而定，例如有对照产品的非劣效性的临床试验，和没有对照产品的优效性临床试验，在临床试验的设计方法上不同在病例数上也会有较大差异，因此，在临床试验病例数上结合产品实际来确定，应依据《医疗器械临床试验设计指导原则》[3]中所提出的方法来设计和确定，并进行统计学的计算和分析，确保样本量病例数具备统计学意义，而不是盲目参照同类产品的临床试验情况来确定。

5.误区五：临床试验设计不设置次要评价指标

对于医疗器械临床试验来说，评价指标是反映医疗器械作用于受试对象而产生的各种效应，是根据临床试验的目的和器械的预期效应设定的，因此企业可以设置一个或多个评价指标来评价产品是否满足设计所要求的预期用途，评价指标既可以是定量指标也可以是定性指标，还分主要评价指标和次要评价指标，不少申请人为提高临床试验效率，减少临床试验中的受试者的检验或检查次数及成本，往往只设置的主要评价指标而忽略了次要评价指标，而对于非劣效性临床试验过程中，常出现主要评价指标未获得非劣效评价结果时，又缺乏次要指标来支持产品与对比产品的非劣效结论，常出现随机对照试验过程中产品与对比产品无显著性差异，导致临床试验未达到预期效果无法为产品安全有效性提供有力的临床评价证据。因此为确保和提高临床试验的成功率，笔者建议在条件允许的情况下尽量制定一项或多项次要评价指标，在主要评价指标未显效时可通过次要指标来证实产品的优势与特点，也可作为临床试验的支持性证据。

6.误区六：临床试验中产品的适用范围越大越好

产品的适用范围是临床试验最重要的验证内容，有时为使产品获得更大的销售范围，往往在临床试验设计时的适用人群非常广泛，例如某种治疗器械，临床试验时宣称对所有的人群都适用，但是临床试验过程中采集的样本量全都是成人患者，未采集任何儿童受试者样本，最终临床试验的结果虽然是显效，但是仅对成人显效，所宣称的对儿童显效的数据不足，往往会因为这种情况在技术审评过程中被发补要求缩小或调整预期用途的描述，限定适用人群。因此在临床试验设计时应要对产品的适用人群做深入研究论证，所宣称的适用人群一定要有在临床试验过程有对应的临床样本量的支持，不宜做过宽过泛的预期用途宣称。

总结，对于以上误区，多是对法规理解或经验不够所造成的，这样的注册申请不仅增加了技术审评机构的审评工作量，也浪费了行政资源，还影响了企业的产品上市进度，因此申请人应深入学习临床评价指导原则和临床试验相关法规，既研究法规也研究产品特点，结合产品特点选择合适的临床评价路径，提供完整、充分、充足的临床评价证据来证实产品的安全性和有效性，以保证医疗器械使用人员和患者的健康权益。