国内外医疗器械登记研究现状与分析

于一 翟伟 林卫 赵燕 ＊

1 国家药品监督管理局药品评价中心 （北京 100022）

2 北京市药品不良反应监测中心 （北京 100035）

3 贵州省药品不良反应监测中心 （贵州 贵阳 550004）

内容提要： 医疗器械登记作为一种真实世界的数据来源，越来越受到各个国家的重视，并逐渐被各国医疗器械监管部门所接受，为制定医疗器械监管决策提供支持。文章对国际医疗器械监管机构论坛（International Medical Device Regulators Forum，IMDRF）开展医疗器械登记研究情况和我国开展相关研究情况予以简要介绍和分析，并讨论我国现阶段开展医疗器械登记研究面临的机遇与挑战，以期对我国医疗器械登记的发展有所启示。

登记，又称患者登记，是一个有组织的系统，使用观察性研究方法收集统一的数据，评估根据特定疾病、病症或者暴露定义的人群的特定结果，该系统服务于一个或多个预定的科学、临床或政策的目的[1]。2007年，美国卫生健康研究与质量管理署（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）发布了用于设计、实施和评估登记研究的指南文件[2]。2016年，国际医疗器械监管机构论坛（International Medical Device Regulators Forum，IMDRF）在其指南文件中提出了医疗器械登记的概念。医疗器械登记持续收集相关数据、评价有意义的结局，全面涵盖了在合理普及规模条件下（如国际、国家、区域和卫生系统）暴露于特定器械的人群[3]。医疗器械登记属于登记的一种，可用于评价医疗器械的安全性和有效性，并以支持监管决策为主要目的。

1.IMDRF医疗器械登记研究情况

IMDRF于2015年正式成立了患者登记工作组。工作组致力于提出全球协调的支持医疗器械监管的登记的指南文件，以规范医疗器械登记研究相关工作，共发布了3篇指南文件。2018年工作组正式关闭。下面简要介绍3篇指南文件的主要内容，并分析其反映出的IMDRF对医疗器械登记发展方向的考虑。

1.1 国际登记系统与其他数据源和工具链接的原则

《国际登记系统与其他数据源和工具链接的原则》正式稿发布于2016年，是IMDRF患者登记工作组发布的第一个指南文件。文件提出了登记系统之间进行链接，以及与其他数据源和工具进行链接的基本原则。其他数据源包括常规医疗过程中采集到的临床和计费数据（如：电子病历、医疗保险理赔数据）以及用药处方数据库等；工具包括医疗器械唯一识别（Unique Device Identification，UDI）数据库等[3]。IMDRF患者登记工作组希望建立国际协调的登记网络（Coordinated Registry Networks，CRNs），并通过与其他相关数据源和工具的链接，获得全球范围的真实世界数据，用于医疗器械的评价。

文件介绍了国际上已存在的一些医疗器械登记系统，对这些系统进行了分析，并在此基础上提出了，为实现与其他数据源和工具进行链接的目的，登记系统应具备的五个关键要素，如需要使用标准化数据词典、使用通用数据模型、包含器械相关性能和器械结局信息、执行评估和保证数据质量的计划、针对不同分析框架的分析管理。具备这些要素的登记系统可通过患者和/或器械标识进行有效链接。虽然并非所有国家都将为每项器械评价提供数据，但全球合作会使所有国家获益。

1.2 使用国际医疗器械登记数据的方法学原则

《使用国际医疗器械登记数据的方法学原则》正式稿发布于2017年。文件提出了使用国际医疗器械登记数据的方法学原则，包括使用CRNs开展医疗器械全生命周期的安全性和有效性的临床评价、信号检测的最佳分析方法的基本原则[4]。不同国家的登记数据在医疗器械的使用及其相关结局方面可能存在较大差异，这可能是由于多个因素所致，包括医疗器械市场环境、种族因素等，但可以基于同样的分析方法从登记中提取性能与安全性参数。例如，使用结果累积和的方法可以确定植入物的过高失效率或不良事件发生率。该方法是一种图形化的顺序统计分析方法，可以在线识别器械失效或手术并发症。

该指南文件重点关注植入类医疗器械，因为此类器械是最常见的开展登记的高风险医疗器械，最可能在国际上达成共识。国际骨科登记联盟即是采用数据定义一致的多国登记

系统进行数据提取和合并的范例。出于安全性、数据所有权、可操作性、法规要求和患者隐私等方面的考量，该联盟的研究项目采用分布式分析的方式。联盟的协调中心负责建立分析方法和程序，各地的登记系统在本地运行分析程序，并把分析结果返回到协调中心。通过使用多国数据，可以加强医疗器械评价，提高风险信号检测的灵敏度。

1.3 登记对于制定监管决策的可用性评价工具

《登记对于制定监管决策的可用性评价工具》正式稿发布于2018年。文件提出了评价一个登记系统是否适用于为制定医疗器械监管决策提供数据支持的方法[5]。文件就首次审评、扩展适应症、上市后研究、上市后监督等7个监管决策领域提供了评价的要素。评价要素包括6个方面：管理架构和过程、质量管理体系、数据收集方法、数据分析方法、数据结果利用、数据透明度。每个方面还包括若干子要素。这些要素构成了系统性评价工具，为评价登记系统提供了具有可操作性的评价方法。

2017年8月，美国FDA发布了指南文件《使用真实世界证据支持医疗器械的监管决策制定》[6]。指南提出，登记是真实世界数据的来源之一，可用于支持多种类型的临床试验设计，包括但不限于随机临床试验和观察性研究。IMDRF的评价工具指南文件可看作是对美国FDA真实世界指南文件中关于登记数据可用性的进一步阐释。

2.登记在我国医疗器械重点监测中的应用

医疗器械重点监测是指为研究某一品种或者产品上市后风险情况、特征、严重程度、发生率等，主动开展的阶段性监测活动[7]。重点监测通常会设立具备一定条件的医疗机构作为监测哨点，主动收集重点监测品种或者产品的使用情况及发生不良事件情况。“十三五”国家药品安全规划提出“十三五”期间要对100个医疗器械产品开展重点监测[8]。为落实该要求，部分承担重点监测工作任务的监测机构开展了登记研究。

2.1 骨科植入物登记研究

北京市药品不良反应监测中心在开展骨科植入物的重点监测中，对积水潭医院等5家医疗机构为期4个月内全部植入接骨板的患者在门诊进行为期半年～15个月的随访、跟踪记录以计算接骨板的不良事件发生率。共收入3470条记录，纳入患者852例，相应共有2618条随访记录[9]。通过这些登记数据，统计了骨科植入物可疑不良事件发生率，分析了可疑不良事件表现及其发生原因等。

2.2 心内科植入物登记研究

贵州省药品不良反应监测中心在对球囊扩张导管、冠状动脉支架的重点监测中，建立了“贵州省医疗器械不良事件重点监测管理平台”，收集和管理监测哨点的器械的临床使用信息及发生不良事件情况，开展登记研究。该平台与原国家卫生计生委牵头建立的“冠心病介入治疗信息网络直报系统”部分功能结合，填报内容专业性更强，包括术前的基础检查项目、血管病变情况、术中器械故障及并发症、术后一月随访和一年随访等信息。

2.3 重点监测登记研究存在的问题

医疗器械重点监测中开展的登记研究，为国家医疗器械上市后监管提供了数据支持，但也存在着一些问题。一方面，由于该项工作为药监部门牵头推动，仅利用重点监测期间提供的资金支持少数哨点医院（原则上每个品种10家左右）开展工作，并未与卫生主管部门形成联动，无法得到具体植入物产品的全国使用数据，获得的数据覆盖面不够，受到较明显的地域限制。另一方面，由于重点监测是阶段性工作，多以专项方式开展，对于医疗机构而言是医疗流程之外的附加工作。专项结束后，医疗机构往往不会继续收集数据，无法开展持续性的深入研究。

3.利用我国已有的登记系统开展医疗器械评价的可行性

近年来，在我国的医疗卫生领域，登记研究如雨后春笋般蓬勃开展。这些登记系统多由医疗机构牵头，为评价和改进医疗技术和医疗质量而建立。但从登记的定义来看，一个登记系统可以服务于一个或多个预定的科学、临床或政策的目的。根据研究目的的不同，登记包括使用药物、医疗器械、疾病与病情、治疗方案及过程、医疗卫生服务等，因此可将登记分为医疗产品（包括药品及医疗器械等）登记、健康服务登记、疾病或健康状况登记，也可以根据研究目的结合以上分类，作为综合性登记出现[2]。在我国已有的登记系统中，如果包含了可识别的器械信息，则该登记系统也有可能作为综合性登记用于开展医疗器械评价。

3.1 冠心病介入治疗信息网络直报系统分析

冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称，冠心病）介入治疗信息网络直报系统由冠心病介入治疗全国质控中心牵头建立。自2009年起，国家卫生计生委牵头全面开展冠心病介入治疗质控工作，31个省设立了质控中心，并在北京大学第一医院设立了全国质控中心。该直报系统依托于全国31个质控中心，全面收集全国的冠心病介入治疗病例数据，包括患者临床表现、术中及术后并发症等信息。2016年，该系统收到全国冠心病介入治疗病例541058例[10]。系统要求填写手术中使用的植入类医疗器械（如导丝、球囊）的使用信息，这些信息为开展此类器械的安全性和有效性评价、风险信号检测提供了机会。

3.2 中国心血管手术登记数据库分析

中国心血管手术注册登记（Chinese Cardiac Surgery Registry，CCSR）数据库是国家心血管病中心（National Center for Cardiovascular Diseases，NCCD）和中国医学科学院阜外医院在心外科多中心登记数据库的基础上创建的国家级登记数据库，其目的是实现成人心血管外科手术质量持续监控并进行相应的质量改善工作，以及构建国家级多中心心血管外科临床科研协作网络[11]。对于在协作网络医院开展心血管外科手术治疗的患者，一方面通过连续性登记收集病历信息，反映临床实践的现实模式和近期结果；另一方面通过对患者进行长期随访，收集临床事件、危险因素、用药依从性等信息。对于使用了植入类医疗器械（如人工心脏瓣膜）的患者，其登记信息中包括器械相关信息，如取出物和植入物类型、主动脉瓣膜植入物代码和尺寸等，这些数据为开展医疗器械评价提供了机会。

3.3 利用已有登记系统的前景展望

合理的利用现有登记系统进行二次开发利用，可以为医疗器械安全性监测与评价工作开辟新的途径。例如，通过建立制度，明确系统应收集的器械相关信息，并把相关数据与器械评价利益相关方共享。如何评价一个登记系统是否可用于医疗器械评价，前文提到的IMDRF的指南文件《登记对于制定监管决策的可用性评价工具》已经提供了方法。如何建立机制，充分利用现有登记系统，在不同利益相关方之间共享数据，让数据发挥更大的作用，是值得进一步思考的问题。

4.对我国开展医疗器械登记研究的思考

4.1 不良事件监测手段的有力补充

我国医疗器械不良事件监测工作走过了近二十多年的发展历程，目前在法规规范、组织机构、人才队伍、技术方法、信息化建设等方面有了长足发展，及时发现并处置了多起医疗器械安全性事件，但目前仍主要采取自发报告的被动监测模式。这种被动监测的工作模式发挥了重要作用但存在固有的局限性，主要表现在：报告质量较差，瞒报、漏报现象普遍，无法计算不良事件发生率等。与之相比，医疗器械登记系统持续收集一定人群范围内的全部临床结局数据及不良事件信息，反映的是日常实时形成的真实情况，对风险发生概率和严重程度的评价更具科学性，因此可成为被动监测手段的有力补充。

4.2 相关技术和方法学研究已具备一定基础

当前，信息化已成为医疗卫生管理与服务的重要组成部分，以互联网为载体的信息技术不断发展，为医疗器械登记数据的收集与应用提供了基础。同时，随着循证医学的快速发展，医疗器械真实世界数据的应用被日益广泛讨论。登记数据通过良好的质量保证体系保证数据质量，是高质量的真实世界数据来源。目前医疗器械登记研究已经成为国际上开展医疗器械真实世界证据评价的重要手段之一，IMDRF也已通过相关指南文件加以规范和指导，说明医疗器械登记研究的相关理论和方法已具备一定基础，我国可以充分借鉴。

4.3 多个利益相关方的关注与支持

医疗器械登记研究可使医疗器械监管部门、监测技术机构、医疗机构、上市许可持有人、患者等多个利益相关方共同受益。通过开展登记研究，监管部门和监测技术机构可以及时掌握部分高风险医疗器械的上市后安全性信息，提高监管能力和监测技术水平。同时，我国人口基数大，病例丰富，具备加入国际医疗器械登记网络的人群优势。建立我国的医疗器械登记系统，有助于促进监管领域的国际合作，提升我国在国际医疗器械监管机构中的话语权。医疗机构可以通过医疗器械登记的研究成果获得器械适应症、临床操作方法等方面的指导信息。上市许可持有人可以使用登记数据，为上市后研究、监测等多个监管要求提供证据。最终，登记的研究成果将惠及患者，保证患者用械的安全性和有效性。多个利益相关方的关注和支持成为我国医疗器械登记发展的内在动力。

4.4 我国开展医疗器械登记研究面临的挑战

我国目前还没有建立开展医疗器械登记的工作机制。虽然登记工作可使多个利益相关方从中受益，但谁牵头、谁组织的问题尚不明确。从国内目前已有的登记系统来看，医疗机构牵头建立的登记系统是以评估和改善医疗技术和医疗质量为主要目的，对医疗器械相关信息的关注不足，尚未用于开展医疗器械评价。如果由医疗器械监管部门牵头建立登记系统，则需要医疗机构配合，在常规工作外额外增加流程。由于医疗机构与医疗器械监管部门没有行政管理关系，协调难度较大，并且难以保证工作的持续性。如果企业牵头建立，协调医疗机构的难度更大，并且只能局限于一个企业的登记数据，覆盖面不足，无法开展针对一个品种的系统性评价。

5.小结

医疗器械登记是开展医疗器械上市后评价的重要技术手段，对提升医疗器械上市后监管水平具有重要意义。目前，国外的医疗器械登记研究已具备一定的理论和方法，我国也已具备一定的研究基础，迫切需要相关各方积极沟通协调，探讨在我国开展医疗器械登记研究的机制和职责定位，并在IMDRF相关指南文件的基础上，研究建立适合我国国情的医疗器械登记工作指南。