探讨不同剂量IVIG联合阿司匹林对川崎病患儿临床疗效、免疫功能及血清细胞因子水平的影响

李晶晶，邹国涛，王英娟，张伟

(1.扬州市职业大学医学院 临床教研室，扬州 225009；2.重庆医科大学附属永川医院 儿科，重庆 400016 ；3.重庆医科大学附属永川医院 急诊科，重庆 400016)

川崎病(Kawasaki disease，KD)是一种急性全身性血管炎，易感人群为5岁以下儿童[1]。全身血管炎症是其主要病理特点，临床表现为发热、口腔黏膜充血，同时伴有颈部非化脓性淋巴结肿大、手足皮肤硬性水肿等，严重者并发冠状动脉病变。相关研究显示，患儿的早期及时诊治可有效避免心血管疾病的发生[2]。KD发病机制尚不明确，但研究表明大多与感染、机体免疫功能异常及炎性因子分泌有关，严重者威胁患儿生命[3]。KD的主要特征是免疫系统的异常激活[4]。KD患儿急性期的免疫反应涉及固有和适应性免疫系统许多不同成分的激活[5]。在疾病的最初几周机体出现强烈的炎症反应，急性和亚急性期KD患儿的外周血白细胞计数升高伴大量白细胞激活，包括中性粒细胞和嗜酸性粒细胞[6]。在疾病的最初几周，随着CRP、降钙素(calcitonin， CT)等急性期蛋白水平的升高，机体出现强烈的炎症反应[7]，伴ESR和丙氨酸氨基转移酶及γ谷氨酰转移酶水平的升高[8]。Katayama等[9]的研究发现，KD急性期时患儿外周血CD14+CD16+单核细胞数也增加。有研究表明[10]，患儿外周血CD4+T细胞数量没有显著变化，CD8+T细胞数则显著减少，CD4+/CD8+T比值升高。

近年来，不断有研究发现KD患儿血清炎性因子水平显著高于健康者[11]。阿司匹林常规治疗能降低患儿冠状动脉受损风险，同时静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin， IVIG)能进一步降低冠状动脉病变的发生率。IVIG联合阿司匹林是小儿KD的主要疗法，其能发挥抗体自身的抑制作用，阻断异常的免疫反应，减轻血管损伤[12]。同时研究表明，不同剂量IVIG联合阿司匹林治疗的疗效不同[13]，对机体免疫功能和血清细胞因子水平的影响也不同[14]。该研究主要探讨不同剂量IVIG联合阿司匹林对KD患儿临床疗效、免疫功能及血清细胞因子水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料临床病例采集参考2002年2月修订的KD诊断标准[15](该标准由日本KD研究中心推荐)：(1)发热时间≥5 d；(2)双侧球结膜充血；(3)口腔黏膜充血，口唇部充血破裂，杨梅舌；(4)早期手足硬性水肿，伴掌跖红斑及后期指(趾)端脱皮；(5)颈部淋巴结肿大；(6)不定形皮疹。满足上述条件中5条可确诊[16]。

纳入标准：(1)符合KD诊断标准；(2)年龄≤10岁；(3)患儿家属均了解此次研究内容，并在自愿配合的前提下签订知情同意书；(4)患儿临床资料完整准确。排除标准：(1)病程>10 d；(2)患儿伴有免疫系统疾病、严重感染性疾病、先天性心脏病等；(3)患儿对本研究所用药物或药物成分过敏；(4)入院前接受过阿司匹林或IVIG治疗。

收集扬州大学附属医院2015年2月至2018年8月收治的114例KD患儿为研究对象，所有患儿均经严格的临床诊断并确诊。根据治疗方法的不同将114例患儿随机分为A、B、C 3组，每组各38例，一般资料如下(表1)。

表1 患儿一般资料统计

通过比较3组患儿的一般资料可知，在性别、年龄以及病程方面，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。该研究经扬州大学医学伦理委员会审核批准，在诊疗过程中严格遵循伦理学原则，保障患儿的隐私和安全。

1.2 方法给予3组患儿抗感染、营养支持、维持酸碱平衡及体内电解质平衡等常规治疗[17]。同时在此基础上，均给予口服阿司匹林治疗，3次/d，剂量为30～50 mg/(kg·d)，退热3 d后减量至3～5 mg/(kg·d)，顿服。A组患儿给予口服阿司匹林加常规治疗;B组给予常规剂量(400 mg/kg)IVIG加常规治疗，连用5 d；C组给予大剂量(1 000 mg/kg)IVIG加常规治疗，连用2 d。3组患儿均治疗2～3个月。

1.3 观察指标比较3组患儿治疗后的临床疗效指标、四肢症状改善时间、球结膜充血、口腔黏膜充血、皮疹，发热及颈部肿大淋巴结消退时间等；检测3组患儿治疗前后血清降钙素原(procalcitonin, PCT)、CRP、TNF-α和IL-6的水平[18]；检测3组患儿外周血淋巴细胞亚群相应指标变化(T细胞亚群、B细胞以及NK细胞)；观察3组患儿冠状动脉病变及不良反应发生情况。

1.4 疗效评判标准(1)痊愈：经治疗患儿发热、淋巴结肿大等临床症状完全消失；(2)有效：治疗后患儿发热、淋巴结肿大等临床症状出现好转；(3)无效：治疗后患儿发热、淋巴结肿大等临床症状持续存在甚至恶化。

总有效率=(痊愈数+有效数)/总例数×100%

2 结果

2.1 临床疗效的比较大剂量IVIG联合阿司匹林治疗KD的临床疗效较好，且明显优于A组和B组(表2)。

2.2 症状消退时间的比较IVIG剂量与KD患儿球结膜充血、皮疹、发热、四肢症状、口腔黏膜充血和颈部淋巴结肿大等症状的改善时间有关(表3)，治疗后C组指标均低于A组和B组(均P<0.05)。

2.3 治疗前后血清炎症指标水平的比较IVIG的剂量与患儿血清PCT、CRP、 TNF-α和 IL-6水平变化有关，均明显低于治疗前，且C组治疗后显著低于A组和B组(均P<0.05， 表4)。

2.4 治疗前后外周血淋巴细胞指标变化的比较IVIG的剂量与患儿T细胞亚群、B细胞以及NK细胞数量变化有关(表5)。治疗后，3组患儿CD4+T细胞、B细胞百分比以及CD4+/CD8+T均显著降低，CD8+T细胞和NK细胞百分比均显著升高(均P<0.05)；且C组治疗后CD4+T细胞、B细胞百分比以及CD4+/CD8+T均显著低于A组和B组，CD8+T、NK细胞百分比均显著高于A组和B组(均P<0.05)。

表2 3组患儿疗效比较

表3 3组患儿症状消退时间比较

表4 3组患儿治疗前后血清炎症指标水平比较

表5 3组患儿外周血淋巴细胞指标变化比较

2.5 3组患儿冠状动脉病变及不良反应发生情况的比较研究结果显示， IVIG的剂量不影响冠状动脉病变及不良反应发生情况(χ2=0.704，P>0.05， 表6)。

表6 3组患儿冠状动脉病变及不良反应发生情况比较

3 讨论

在KD被研究的最初5年内，川崎博士观察了50例患儿，发现他们具有相似的表现，如双侧球结膜充血，嘴唇干裂，黏膜干燥、充血、出血，草莓舌，口腔以及黏膜弥漫性红斑等。KD又称皮肤黏膜淋巴结综合征，可对患儿心血管造成极大损伤。未经治疗的儿童中，有(15～25)%会出现冠状动脉瘤或冠状动脉扩张，可能导致心肌梗死、猝死或缺血性心脏病，严重威胁患儿健康及安全。对于小儿KD大多采用对症抗感染治疗和IVIG联合阿司匹林治疗，其中IVIG是人体血清主要免疫球蛋白类型，可促进患儿免疫力的提高[19-20]。阿司匹林则为常用解热镇痛药，可减轻机体炎症反应并预防血管内血栓的形成。IVIG联合阿司匹林治疗小儿KD能有效改善手足硬性水肿，促使黏膜充血消退，缓解颈部淋巴结肿大，更好改善患儿病情。有研究表明[21]，阿司匹林联合IVIG治疗KD患儿能发挥协同作用，提高临床疗效，同时预防患儿冠状动脉的损伤。该研究结果表明，大剂量组治疗后临床症状改善时间均短于常规剂量组以及阿司匹林单独使用组(P<0.05)，总有效率达到78.07%。由此，IVIG联合阿司匹林治疗小儿KD有利于缩短症状改善时间，提高疗效。有研究表明，大剂量IVIG联合阿司匹林对药物不良反应发生率没有影响，安全性较高[22-24]。该研究中，经治疗后观察可知，大剂量组的冠状动脉病变以及不良反应发生情况与常规剂量组以及单独阿司匹林组比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。由此表明，相较于前2种方法，大剂量IVIG联合阿司匹林对KD的疗效更好，而且不会增加冠状动脉病变以及不良反应的发生率。

KD的发病过程中常伴有血清细胞因子水平、免疫功能的变化。CRP、PCT、TNF-α和IL-6是小儿KD发病过程中比较常见的炎症指标[25]。它们在小儿KD的治疗中能清楚地反映患儿疾病严重程度，为临床治疗提供可靠依据。IVIG联合阿司匹林能有效抑制血栓的形成，抑制机体免疫应答反应，降低冠状动脉损伤风险，显著提高疗效[26]。研究发现，IVIG的剂量与PCT、CRP、TNF-α和IL-6水平变化有关(P<0.05)，比较3组指标发现，治疗后显著低于治疗前，且高剂量组指标显著低于常规剂量组以及单独阿司匹林组。由此，大剂量IVIG联合阿司匹林治疗小儿KD能降低血清炎症指标水平，改善病情。

外周血淋巴细胞是机体细胞免疫中极其重要的一部分。CD4分子的作用是诱导T细胞，后者在B细胞生长因子的帮助下分化B细胞，进而干扰机体抗体的形成；CD8分子则起到抑制T细胞活化的作用，同时对B细胞的分化以及抗体的形成造成影响[27-28]。正常机体内T细胞亚群中的CD4+T、CD8+T处于平衡状态，可使机体免疫功能保持稳定[29]。该研究表明，KD患儿机体中CD4+T细胞水平降低，CD8+T细胞水平升高，CD4+/CD8+T降低，其细胞水平失衡导致机体免疫细胞高度活化，免疫功能异常。有研究表明[30]，机体自身的免疫功能紊乱与KD的发病有关。研究通过观察外周血淋巴细胞可知，3组CD4+T、B细胞水平及CD4+/ CD8+T均显著降低，CD8+T和NK细胞水平均显著升高(均P<0.05)，且大剂量组指标显著低于常规剂量组以及单独阿司匹林组，CD8+T和NK细胞水平显著高于常规剂量组以及单独阿司匹林组(P<0.05)。研究发现，IVIG联合阿司匹林口服治疗小儿KD有助于改善患儿机体免疫失调，恢复正常机能。

综上所述，大剂量IVIG联合阿司匹林对KD患儿的临床治疗效果、免疫功能以及血清炎症指标影响显著，且药物安全性较高，值得推广应用。