肾功能不全儿童用药的临床决策与处方审核

石秀，舒成仁

（鄂东医疗集团市妇幼保健院，湖北 黄石 435005）

0 引言

随着个体化精准用药概念的提出，儿童合理用药受到越来越多的关注，儿童不再作为成人的“缩小版”经验性给药。然而，儿童作为特殊人群在肾功能不全的生理状态下如何合理用药，对临床医生和药师来说依然是个很大的挑战。现就我院针对肾功能不全患儿进行处方审核的经验进行分享。

1 儿童肾功能不全概述

1.1 儿童肾功能不全现状

肾功能不全是由多种因素引起肾小球破坏致使机体在排泄代谢废物和调节水电解质、酸碱平衡等方面出现紊乱的临床综合症后群。预后严重，对患者身心健康造成严重的危害。近几年，肾病儿童数量增多，患慢性肾病的儿童数量以每年13% 的速度递增[1]，根据我国因泌尿系统疾病住院儿童的部分回顾性调查资料，在慢性肾衰竭住院患儿中，先天/遗传性肾脏疾病所占的比例高达30%左右[2]，70%是由后天因素导致的。

1.2 儿童肾脏生理情况

肾脏作为人体重要的药物代谢和排泄器官，多数药物经由肾脏排泄，由此可能导致肾脏损害的发生，从而使药物的药代动力学与机体药效反应发生很大的变化，出现严重的肾脏损害或导致其他脏器损害。新生儿出生时肾小球和肾小管功能较低，按体表面积计算，新生儿肾血流量只有成人的20%～40%，肾小球滤过率仅为成人的30%～40%，早产儿更低。婴幼儿期肾小球滤过率和肾血流量迅速增加，肾小管排泌功能在1 岁时可接近成人水平。婴幼儿期对某些药物的消除的速率快于成人，其t1/2短于新生儿和年长儿，也短于成人。幼儿期肾脏排泄功能接近成人[3]。儿童肾脏虽具备大部分成人肾脏的功能，但其发育是由未成熟趋向于成熟的过程，调节能力和贮备能力较差。

1.3 儿童易出现肾损伤的原因

儿童易出现肾损伤一方面与肾血量丰富、肾小球毛细血管内皮细胞和肾小管上皮细胞表面积大，与药物有较大的接触面积有关，另一方面与市面上儿童制剂缺乏有关。许多包装说明书没有详细的规定，或是“酌情酌量使用”，或是“遵医嘱用药”等模糊提示，或是适用年龄的范围太广，没有针对儿童不同时期不同剂量给药。临床多是按成人缩小版经验给药，多数药物说明书并没有给出详细的肾损伤剂量调整[4]，存在肾损伤的药物说明书中关于肾损伤的剂量调整大多是成人剂量，缺乏儿童用药的循证医学参考。一项调查[5]显示，2016年我国临床药物试验机构中开设儿童专业的占比12.84%，所有专业中儿童专业占比3.43%，儿童药物临床试验的匮乏使得儿童用药更加经验性，为儿童安全用药埋下巨大隐患。故在临床药物治疗时，医生和药师应特别关注肾功能不全患儿的用药。

2 肾功能不全患儿用药选择

2.1 避免使用肾损伤药物

医生在开具医嘱时，应根据患儿的肾功能情况、药物的毒副作用等合理选药，避免选择具有肾损伤的药物，比如抗生素类：抗病毒药、两性霉素B、粘菌素、多粘菌素B 类、磺胺嘧啶、喹诺酮类、万古霉素等；化疗药：异环磷酰胺、丝裂霉素、吉西他滨、白细胞介素等；镇痛药：非甾体抗炎药、COX2 选择性抑制剂、非那西丁、镇痛药联合使用等；免疫抑制剂：钙调神经磷酸酶抑制剂、西罗莫司、依维莫司等；其他：ACEI/ARB/肾素抑制剂、SGLT-2 抑制剂（坎格列净、达格列净）、甲氧氟烷、蔗糖（IVIg制剂）、羟乙基淀粉、甘露醇、右旋糖酐、帕米磷酸二钠、唑来膦酸盐、托吡酯、唑尼沙胺、奥利司他、他汀类药物、美沙唑嗪；中草药：马兜铃酸、麻黄属、甘草属、曼陀罗属、红豆杉、芦荟等。可选用主要通过肝胆排泄的药物如红霉素、克林霉素，利福平、莫西沙星等。

2.2 必需使用时，应选用肾毒性小的

若确需使用可致肾损伤的药物，应选择肾毒性小的药物，如头孢类可选三四代；要避免联合使用，如退烧药布洛芬和对乙酰氨基酚；肝功能正常的时候可选择肝肾双通道排泄的药物，如头孢哌酮、头孢曲松等；轻中度肾功能不全时可正常选用阿奇霉素、头孢他啶，严重肾功能不全时需要调整剂量。

2.3 用药间隔及剂量的调整方法

应根据患儿肾脏具体情况合理调整用药间隔及用药剂量，在条件允许下，可实时监测患者血药浓度，便于个体化给药。患儿肾功能不全可对药物的吸收、分布、代谢及排泄过程产生影响，其中对药代动力学影响最显著的是排泄过程，肾损伤时经由肾排泄的药物清除减少，消除半衰期延长导致药物在体内蓄积，一般以原型经肾脏排泄的比例在40%以上的药物肾功能障碍时会引起药物蓄积。药物消除半衰期与内生肌酐清除率相关，临床上肾功能不全时给药方案的调整：①减少每次给药剂量，给药间隔不变，适用于治疗窗窄，半衰期长的药物；②延长给药时间间隔，剂量不变，适用于治疗窗宽，半衰期短的药物；③减少给药剂量和延长给药间隔同步进行，可避免直接减量导致的药效不足情况，也可避免延长用药时间造成的血药浓度突然增高问题。给药剂量和时间间隔的计算临床上常用以下两种：

2.3.1 根据肾功能损害程度计算

根据患者肌酐清除率判断患儿肾功能损害的程度来粗略计算：轻度肾功能不全时，药物的维持量减为正常用量的1/2-2/3 或给药间隔延长至正常的1.5-2 倍，中度肾功能不全时，药物的维持量减为正常用量的1/5-1/2 或给药间隔延长至正常的2-5 倍；重度肾功能不全时，药物的维持量减为正常用量的1/10-1/5 或给药间隔延长至正常的5-10 倍。该方法计算简单，临床医生使用方便，但由于不同年龄段儿童正常肾功能差别很大，简单按照肌酐清除率的区间来判断没有考虑个体化差异，用药精准性欠缺。

二是强化监督指导。按照水利部统一部署，对流域内相关省区市节水型社会达标建设进行监督检查，复核达标县（区）指标完成情况，提出持续推进节水型社会达标建设的意见建议。同时，开展对流域内相关省（区、市）重点监控用水单位的监督检查，加强对重点用水单位的取用水管理。

2.3.2 根据内生肌酐清除率计算

根据内生肌酐清除率计算：内生肌酐是肌酸的代谢产物，通过肾小球过滤清除，肌酐清除率等于肾小球滤过率，通常由剂量折算系数进行计算：

Rf 为剂量折算系数也叫药物调整因子；fe 为原形药尿排泄率，多数药物fe 可从临床药理学文献查得；CLcr(f)为肾衰药物清除率；CLcr(n)为正常肌酐清除率，不同计算方法、不同性别、年龄段的儿童正常肌酐清除率均不相同：5～7 天：（50.6±5.8）mL/min/1.73m2；1～2 个月：（64.6±5.8）mL/min/1.73m2；5～8 个 月：（87.7±11.9）mL/min/1.73m2；9～12 个月：（86.9±8.4）mL/min/1.73m2；大于18 个月的，男：（124±26）mL/min/1.73m2，女：（109±13.5）mL/min/1.73m2。去除体重变量考虑人口统计学变量和体表面积因素时GFR[mL/min/1.73m2)]=186×Scr(mg/dl)-1.154×(年龄)-0.203×（0.742 if female）×（1.233 if Chinese）。

给药方案调整方法：①减少给药剂量法：对于肾脏功能不全患者，通过降低药物服用剂量可以减少排泄量，减轻患者肾功能压力[4]，患者首次予以正常负荷剂量，用药间隔不变，根据公式计算维持量，即患儿维持量=正常维持量×rf；②延长给药时间间隔法：根据血液药物浓度监测，应特别注意氨基糖苷类等毒性较强药物的用药间隔[7]，不改变用药量，延长用药间隔，即用药间隔=正常用药间隔÷rf；③同时改变用药间隔和剂量法：维持剂量=(正常剂量×rf×选定间隔)/正常用药间隔。

用上面公式（1）来计算本身就较为复杂，fe 查找文献需要耗费一些时间，再加上不同年龄段、不同的肌酐清除率使得计算更为复杂，这也是多数临床医生选择粗略计算的主要原因。

在临床药物治疗上，有些医生会忽视肾功能变化而常规使用甚至滥用，导致肾损伤加重及其他不良反应的发生率增加；有些医生会过度担心某些药物的肾毒性或不良反应的发生而不敢使用或过多减少使用剂量，延误治疗时机或降低治疗效果。因此个体化精准用药就十分重要。

3 肾功能不全患儿处方审核系统

儿童作为特殊的群体，肾功能不全的患儿用药处方审核对药师来说是必备的技能，然而儿童制剂的缺乏及相关的循证医学的证据不足导致肾功能不全患儿的处方审核对药师来说充满挑战。我院作为儿童医院，使用了前置审方的审方系统--美康PASS合理用药监测系统，极大减轻了药师处方审核的压力，同时也为临床医生用药决策提供支持。现就审方系统在儿童肾功能不全上的应用进行分享。

3.1 审方系统审查规则维护

3.1.1 根据药品说明书内容进行维护

在说明书数据库中将我院用药与之对应匹配，根据说明书的内容，有明确肾功能不全禁忌的药物直接禁止医生开出，如根据对乙酰氨基酚口服混悬液药品说明书中的禁忌症，严重肾功能不全患者禁用；药物合用会增加肾毒性的，设置弹框提醒，如呋塞米注射液与非甾体抗炎药、两性霉素、头孢菌素、氨基糖苷类等合用；说明书中有相关建议的，按照说明书推荐进行设置，如左乙拉西坦片说明书中关于儿童和体重＜50kg 的青少年患者肾功能不全用药剂量调整（表1）。

3.1.2 根据相关文献、指南和专家共识进行维护

药品说明书没有明确推荐的，查阅相关文献、指南和专家共识进行自定义规则维护。比如抗菌药物的使用在儿童用药中占有很大比例，根据刘铜林[8]参考Trompeter RS(1987)推荐的肾功能不全患者常用抗菌药物剂量调整的部分常用抗菌药物进行维护，如表2。

表1 儿童和体重＜50kg 的青少年患者肾功能不全用药剂量调整

3.1.3 根据药物药代动力学参数和肌酐清除率进行维护

说明书、相关文献、指南和专家共识中没有的，根据2.3.2 中公式(1)进行维护，例如某心功能不全新生儿，体重3kg，鼻饲地高辛片0.005mg/kg，每天2 次，查得地高辛半衰期36h，正常肌酐清除率约为51mL/min/1.73m2，尿原性药占总药比率即原形药尿排泄率fe=0.71，该患者肌酐清除率10mL/min/1.73m2，剂量折算系数rf=1-[fe×(1-CLcr(f)/CLcr(n))]=1-[0.71×(1-10/51)]=0.429，肾功能不全时药物半衰期=36/rf=84h，给药调整方案建议：①给药间隔不变，维持用量=正常剂量×rf=0.00215mg/kg，每天2次；②给药剂量0.005mg/kg 不变，给药间隔=正常间隔/rf=12/0.429，即每28h 一次；③维持剂量=(正常剂量×rf×选定间隔)/正常用药间隔，即每次给药0.0043mg/kg，给药间隔延长至24h。方案①给药剂量减少，血药浓度波动小，相对峰浓度低，谷浓度高；方案②血药浓度波动大，峰浓度较高，谷浓度较低；方案③峰谷浓度适中，但考虑当肾衰竭又合并严重充血性心力衰竭时，地高辛的肝清除率也下降，其维持量也要比按肾清除率调整的剂量再进一步减少，同时地高辛血药浓度＞2.0-2.5ng/mL 容易中毒，综合考虑方案①较为合适。

该方法自定义维护数据时，需要查找药物半衰期、fe 等数据；不同年龄段的儿童正常肌酐清除率不同需要对应设置；3 种给药方案还需要考虑药物的治疗窗和肾功能不全时的半衰期，并非所有方案都合适，方案③还需人为选定给药间隔。以上种种原因导致这种方法只适合极少数药物。

3.1.4 其他

部分药品辅料中含有蔗糖（IVIg 制剂）、羟乙基淀粉、甘露醇等肾损伤成分，但是否达到了损伤的量缺乏进一步研究。通过自定义规则维护，在医生开含有这些辅料的药时给予弹框提醒，酌情考虑是否采用。

表2 肾功能不全患儿常用抗菌药物的剂量调整

中成药的中医辩证理论与西药属不同体系，多数的不良反应、禁忌及注意事项都是尚不明确，极少有相关的临床试验数据，肾功能不全的信息几乎没有，中成药相关的数据亟待进一步规范。目前只针对含有肾毒性成分的中成药（如含马兜铃酸、麻黄属、甘草属、曼陀罗属等）进行自定义维护并对医生予以提醒。

3.2 审核结果及案例

3.2.1 审核结果

通过与我院的医院检验系统（LIS）及HIS 系统对接，从LIS 系统中快速调用患者近期的肾功能化验指标，根据化验指标进行判断是否为肾功能不全。在医生开具医嘱时，如有禁忌，将会直接黑灯卡控警示医生，直至修改医嘱后审查通过才可保存；如剂量过大，会红灯提示为肾损伤剂量并给出合适的剂量范围参考；如低于有效治疗剂量，会橙灯提示并给出合适的剂量范围。前置审方系统可在医生医嘱保存前对医嘱进行预判，药师也可通过系统与医生沟通进行修改，药师也可通过事后处方审核回顾进行总结学习。

3.2.2 案例分享

案例一：超过肾损伤剂量，红灯警示并给出合适的剂量范围建议

案例二：低于有效的用药剂量，橙灯提示并给出合适的剂量范围建议

审方软件可以对多数处方和医嘱进行审查，由于儿童临床药物试验受到伦理限制，缺乏肾功能不全的调整方法，不同程度肾功能不全的剂量调整主要参考说明书中成人的调整方法。目前这种将成人肾功能不全的数据外推到儿童患者中可能增加不良反应的风险，但在现阶段缺乏肾功能不全患儿药动学数据和剂量参考的情况下，儿科医生和药师没有更好的选择。同时儿童中成药使用比例逐年上升[9]，说明书中关于肾功能不全等用药安全信息基本无数据[10]，还存在巨大的安全隐患。

4 总结

前置审方系统能够给临床医生提供更好的决策支持，缓解药师处方审核的压力，为肾功能不全患儿合理用药提供保障，由于儿童制剂及说明书相关的循证医学证据缺乏，肾功能不全患儿的合理用药还需要进一步完善。希望随着儿童临床药物试验的开展和儿童药理学的不断发展，儿童用药可以尽快告别这种从成人数据经验性推测给药剂量的现状，拥有基于儿童不同年龄、不同病理状态等群体的自己的给药剂量规范。