西格列汀治疗二型糖尿病合并非酒精性脂肪肝疗效和安全性的系统评价

张富勇，宿怀予

（德阳市人民医院 药剂科，四川 德阳 618000）

0 引言

非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）是以脂类物质在肝组织异常蓄积为主要特征的多病因类型疾病[1]。而普遍存在于2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）中的胰岛素抵抗与NAFLD 密切相关。研究显示，超过80%的T2DM 患者合并有脂肪肝，尤其是非酒精性脂肪肝[2]，故NAFLD 逐渐成为2 型糖尿病预防和控制的目标。目前主要治疗策略为生活方式干预和药物治疗，包括降糖药物，降脂药和抗氧化剂[3]。噻唑烷酮类药物在该病的应用广泛但治疗过程中常伴随体重增加[4]。而对NAFLD 进一步研究发现患者体内的二肽基肽酶-4(dipeptidylpeptidase-4,DPP-4)处于高水平状态，采用DPP-4 抑制剂对糖尿病合并NAFLD 患者进行治疗正逐渐成为新的热门。有研究表明DPP-4 抑制剂对糖尿病合并NAFLD 患者的肝纤维化及肝功能有一定改善作用[5]。而目前尚无关于DPP-4 抑制剂用于治疗T2DM 合并NAFLD 患者的相关循证医学证据。本文收集有关DPP-4 抑制剂西格列汀用于治疗T2DM 合并NAFLD 患者的相关临床研究，对西格列汀治疗该病有效性和安全性进行系统评价和meta 分析，以便为临床提供更多的参考证据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准

（1）国内外发表的关于西格列汀用于治疗T2DM合并NAFLD 的随机对照试验。语种限定为英文和中文；（2）临床诊断为2 型糖尿病合并NAFLD 并且年龄≥18 岁，患者符合世界卫生组织（WHO）对糖尿病诊断的标准以及中华医学会肝脏病分会撰写的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》对NAFLD 的标准；（3）试验组：西格列汀或西格列汀+二甲双胍；对照组：安慰剂或二甲双胍；结局指标至少应该有下列其中一项：①糖代谢指标：糖化血红蛋白（HbA1c）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）；②肝功能指标：丙氨酸转氨酶（ALT）、谷氨酸转氨酶（AST）；③脂代谢指标：甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）；④体重指数：BMI；⑤不良反应。

1.1.2 排除标准

①诊断为1 型糖尿病、肾功能障碍、心血管疾病、妊娠及哺乳期患者；病毒性或自身免疫性肝患者；②文章重复发表的；③语种为非英文或非中文的；④无法获取全文内容的；⑤综述类或阐述药物机制类或动物试验类文章；⑥研究周期过短（＜12 周）；⑦无法获取结局指标的有效数据。

1.2 检索策略

计算机检索PubMed、The Cochrane Library、Embase、Medline、维 普（VIP）、中国期刊 全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方数据库，检索时间均从建库至2020年11 月。中文检索词：“DPP-4 抑制剂”、“西格列汀”、“脂肪肝”、“非酒精性脂肪肝”、“糖尿病”、“2 型糖尿病”；英文检索词：“dipeptidylpeptidase-4 inhibitor”、“DPP-4 inhibitor”“Sitagliptin”、“nonalcoholic fatty liver disease”、“NAFLD”、“nonalcoholic fatty liver”、“nonalcoholic steatohepatitis”、“NASH”、“T2DM”、“diabetes”。采用主题词搭配关键词进行检索。

1.3 数据提取和质量评价

应用Endnote X6 软件对文章去重后，由两名研究员独立对文章完成筛选。筛选内容包括第一作者、年份、地区、干预措施、患者基本特征、疗程及各项观察指标。筛选过程中若出现意见分歧，则由第三名研究员对文献进行评估，共同商议直到意见达成一致。根据Cochrane 系统评价员手册5.1.0 推荐的偏倚评价工具[6]对所纳入的文献进行方法学质量评价。评价的内容包括：①是否采用随机序列；②是否进行了分配方案的隐藏；③是否对受试者和研究员采用盲法；④是否对结果施盲；⑤数据是否完整；⑥是否进行了选择性报告结果；⑦其他偏倚来源。

1.4 统计学方法

采用Revman 5.3.0 软件进行Meta 统计分析，连续性变量采用均数差（MD）作为疗效分析统计量。非连续性变量则采用风险比（RR）作为效应量，各效应量均采用95%置信区间（CI）表示。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验和I2检验。若存在统计学异质性（P＜0.1 或I2≥50%），采用随机效应模型。反之，则采用固定效应模型。

2 结果

2.1 文献筛选结果

根据检索策略初步检索到文献357 篇，应用Endnote X6 软件去重后得到86 篇文献，根据题目及摘要排除综述、动物实验、药物机制等文献后初步纳入12 篇文献，进行全文阅读后最终纳入符合标准的文献7 篇。共计457 名患者。纳入研究的基本资料情况见表1。

2.2 文献质量评价

7 篇研究均属于随机对照试验。其中2 篇为西格列汀单用，对照组使用安慰剂，5 篇为西格列汀联用使用二甲双胍，对照组仅用二甲双胍。所有纳入研究中患者的基线资料均无统计学差异。3 篇研究详述随机序列产生的方法，2 篇详细描述分配隐藏方法，3 篇文献记录了退出与失访的数据，7 篇文献均描述了主要结局指标。文献质量评估表，见表2。

表2 纳入研究质量评估表

2.3 meta 分析结果

2.3.1 HbA1c

7 项研究报道了HbA1c，共计445例患者。各研究间存在统计学异质性（P＜0.00001，I2=87%），采用随机效应模型分析，meta 分析结果显示，西格列汀可明显改善患者HbA1c 水平,差异有统计学意义[MD=-0.79,95%CI（-1.25，-0.33），P=0.0008]，见图1。

2.3.2 胰岛素抵抗

5 项研究报道了胰岛素抵抗情况，共计378例患者。各研究间存在统计学异质性（P=0.03，I2=63%），采用随机效应模型分析。结果显示，西格列汀可明显改善胰岛素抵抗水平,差异有显著统计学意义[MD=-0.54,95%CI（-0.82，-0.26），P=0.0001]，见图2。

2.3.3 肝酶水平

7 项研究均报道了ALT 与AST，各445例患者。各研究间均符合P＜0.1，I2≥50%，存在统计学异质性，采用随机效应模型分析，meta 分析结果显示，西格列汀对肝酶ALT 及ASL 无明显改善作用,差异无统计学意义，[MD=-4.72,95%CI（-9.43，0.00），P=0.05，见图3],[MD=-4,61,95%CI（-10.07，0.85），P=0.1，见图4]。

2.3.4 BMI

7 项研究报道了BMI，共计445例患者。各研究间存在统计学异质性（P=0.02，I2=60%），采用随机效应模型分析，meta 分析结果显示，与对照组相比，西格列汀对患者的体重指数BMI 无明显作用，结果无统计学差异[MD=0.14,95%CI（-0.45，0.73），P=0.65]，见图5。

2.3.5 脂质代谢水平

研究报道了TG，共计411例患者。各研究间存在统计学异质性（P=0.08，I2=49%），采用随机效应模型分析，meta 分析结果显示，西格列汀可明显改善患者TG 水平,差异有统计学意义[MD=-0.49,95%CI（-0.74，-0.24），P=0.0001]，见图6。

6 项研究报道了TC，共计411例患者。各研究间无统计学异质性（P=0.51，I2=0%），采用固定效应模型分析，meta 分析结果显示，西格列汀不影响患者的TC 水平,差异无统计学意义[MD=-0.18,95%CI（-0.39，0.03），P=0.09]，见图7。

2.3.6 不良反应

5 项研究报道了不良反应，共计364例患者。各研究间无统计学异质性（P=0.88，I2=0%），采用固定效应模型分析，meta 分析结果显示，西格列汀的不良反应发生情况与对照组无明显差异[RR=1.37,95%CI（0.76，2.47），P=0.29],见图8。

图1 西格列汀对患者HbA1c（%）的改善效果meta 分析森林图

图2 西格列汀对患者HOMA-IR 的改善效果meta 分析森林图

图3 西格列汀对患者ALT（IU·L-1）的作用效果meta 分析森林图

图4 西格列汀对患者AST（IU·L-1）的作用效果meta 分析森林图

图5 西格列汀对患者的BMI（kg·m-2）影响情况meta 分析森林图

图6 西格列汀对患者的TG（mmoI·L-1）改善情况meta 分析森林图

图7 西格列汀对患者的TCmmoI·L-1）改善情况meta 分析森林图

图8 西格列汀引起的不良反应情况meta 分析森林图

3 讨论

研究显示约20%的糖尿病患者会受肝纤维化的影响，T2DM 患者若伴有单纯性脂肪变性更容易随着时间推移发展成为肝损伤和肝纤维化，而肝纤维化易进一步发展为肝硬化[14]。所以降糖并控制好轻度的脂肪变性很重要。近年来发现，NAFLD 与胰岛素抵抗及肥胖密切相关，DPP-4 抑制剂，不仅对糖尿病患者血糖具有较好的控制作用，低血糖、体重增加等不良反应发生率也低，故临床在治疗T2DM 合并NAFLD 患者时开始选用该类药物。但目前的研究显示DPP-4 抑制剂对T2DM 合并NAFLD 患者的治疗作用各研究报道间均有差异[15]。本研究主要是对DPP-4抑制剂西格列汀用于对T2DM 合并NAFLD 患者降糖的同时对NAFLD 的安全性和有效性进行评价。Meta分析显示，西格列汀对HbA1c 和胰岛素抵抗均有明显的改善作用，而血糖的改善对肝内脂肪的减少十分重要，改善胰岛素抵抗也可以降低脂类物质在肝脏的沉积[16]。Fukuhara T[17]等关于西格列汀治疗T2DM 合并NAFLD 的单臂研究表明HbA1c 与肝酶AST（R=0.425,P=0.004）和ALT（R=0.455,P=0.002）亦有相关性。

肝酶指标AST 与ALT 常被用于评判肝脏的炎性和肝脏损伤，一些研究肝脏组织学变化的实验也用肝酶作为预测指标。meta 分析中显示与对照组相比，使用西格列汀后肝酶无明显变化，提示西格列汀不会进一步加重肝脏损伤，其结果与Deng[18-19]等的研究结果一致。Jeffrey[7-8]等研究采用H-MRS 和超声对肝脏进行检测，结果显示西格列汀对减少肝脏脂肪含量无明显效果。

肥胖是NAFLD 的高危因素之一，本次研究结果显示西格列汀对T2DM 合并NAFLD 患者的体重指数并无明显作用，其结果与Iwasaki T 等[17,20]的研究结果一致，都提示不会增加患者体重，降低了患者病情发展的风险。脂类代谢紊乱是NAFLD 发病机制的主要原因之一，研究中对TG 的meta 分析表明西格列汀对两者均有明显改善作用，提示西格列汀可以调节患者的脂代谢紊乱，对血糖和肝脏均有一定影响。在不良反应的结果中显示西格列汀并不会增加患者的不良反应发生率，且所有研究中均没出现严重不良反应。

本文存在一定的局限性：①与脂肪肝有关的一些因子如脂联素、肿瘤坏死因子等因无统一标准无法进行meta 分析。②文献语种只涉及中文和英文，且纳入的英文研究较少，大部分文献质量不高。③文献检索只搜索了公开发表的文献，一些灰色文献并未纳入研究，导致结果存在一定的偏倚。④中文文献现无单用西格列汀治疗T2DM 合并NAFLD 的研究。

T2DM 合并NAFLD 增加了肝脏疾病及心血管疾病的风险，故需要采取有效的干预措施防治疾病进一步发展。本次meta 分析显示西格列汀在改善血糖作用及胰岛素抵抗，调节脂代谢紊乱同时不增加体重和肝酶水平，无明显不良反应，故用于治疗T2DM 合并NAFLD 的安全性较好，可作为患者的用药方案的选择，但由于文献语种及质量的限制，更确切的结论还需更多高质量、大样本的随机双盲对照临床试验来进一步验证，为临床用药提供更确凿的依据。