早发性与晚发性阿尔茨海默病神经心理损害特征的比较研究

温咪咪，刘茂，张晓凡，刘鑫，张旻

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是老年人群中最常见的痴呆类型，主要表现为隐匿起病、逐渐进展的认知损害，伴有精神行为异常和日常生活能力下降[1]。多数患者发病年龄大于65 岁，属于晚发性AD（late-onset AD，LOAD）；发病年龄小于65岁者属于早发性AD（early-onset AD，EOAD），在AD 人群中占比低于10%[2,3]。EOAD 与LOAD有不同的认知损害模式，EOAD在执行功能、视空间、语言等非记忆的认知域受累更显著，而LOAD在语义记忆方面的损害较EOAD更明显[3,4]。近90%的AD存在痴呆的精神行为症状（behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD），这成为导致患者独立性降低和无法完成日常活动的重要因素[5]，同时也是致使患者住院增加及照料者负担加重的重要原因[6]。目前关于EOAD与LOAD的BPSD研究结果并不一致，有研究认为两者在BPSD症状的发生率及严重程度上均无差异[7]，也有学者认为两者的BPSD 特征存在差异[8]。本研究采用一系列神经心理量表对华中地区的EOAD和LOAD患者进行评估、比较和分析，尤其关注两者的BPSD特征，旨在发现2组患者在神经心理损害特征方面的差异，从而为临床实践中更好地治疗和管理EOAD及LOAD患者提供更多信息。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用美国国立衰老研究所（National Institute on Aging，NIA）和 阿 尔 茨 海 默 病 协 会（Alzheimer's Association，AA）2011年发表的NIA-AA诊断标准[9]，纳入2018年10月至2020年10月就诊于我科门诊的很可能AD 患者137 例，其中EOAD 患者65 例（EOAD 组），LOAD患者72例（LOAD组）。入组患者需排除焦虑障碍、抑郁障碍及其他精神科疾患所致的认知障碍，及内科系统性疾病（例如甲状腺功能减退、维生素B12缺乏）引起的认知障碍。

1.2 方法

1.2.1 神经心理评估 采用简易智能精神状态检查量表（Mini-mental State Examination，MMSE）用于患者总体认知的评估[10]；画钟测验（Clock Drawing Test，CDT）采用4 分法，主要评估患者视空间功能及执行功能[11,12]；波士顿命名测验（Boston Naming Test，BNT）30项版评估患者语言功能[13]；日常生活能力评定量表（Activity of Daily Living Scale，ADL）评估患者日常生活能力[14]。

1.2.2 精神行为症状评估 临床上对于BPSD 的评估，最常用的是神经精神量表（Neuropsychiatric Inventory，NPI）[15]。NPI是通过询问照料者来评估患者12种精神行为症状的频率和严重程度，包括：妄想、幻觉、激越、抑郁、焦虑、欣快、淡漠、脱抑制、易激惹、异常运动行为、睡眠紊乱/夜间行为、食欲/进食障碍[16]。每种精神行为症状根据照料者对于症状有无、发生频率（1～4 分）、严重程度（1～3 分）进行评分，频率与严重程度的乘积为该种症状的得分，同时照料者对每种症状的苦恼程度（0～5分）进行评分，分数越高，精神行为症状越重。

1.3 统计学处理

使用SPSS23.0软件对患者的人口学信息、病程及神经心理测评结果进行统计分析。使用单样本Kolmogorov-Smirnov检验分析样本正态性，对于符合正态分布或者近似正态分布的定量数据使用独立样本t检验；对于不符合正态分布的采用Mann-Whitney U检验；定性数据为双向无序的R*C 列联表，采用χ2检验；Spearman相关性分析用于双变量相关分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 EOAD与LOAD 患者人口学信息

EOAD 组65 例，男23 例，女42 例；年龄（58.98±5.55）岁；受教育（7.29±4.71）年；家族史19例（29.23%）；病程（2.33±1.80）年。LOAD 组72 例，男33 例，女39例；年龄（74.04±5.79 岁）；受教育（8.33±4.21）年；家族史12 例（16.67%）；病程（2.00±1.23）年。2 组年龄有显著性差异（P＜0.001），其他差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 EOAD与LOAD患者的认知评估

EOAD 组的MMSE 分数显著低于LOAD 组（P=0.009），2 组CDT、BNT-30、ADL 评分差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.3 EOAD 与LOAD患者的NPI评估

EOAD患者与LOAD患者在NPI总分及照料者苦恼总分上差异无统计学意义（P＞0.05）；在12 种分项症状上，EOAD 组患者在抑郁症状与淡漠症状上较LOAD 组患者分数更高（P=0.030，P=0.035），余分项症状差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。EOAD患者与LOAD患者在NPI异常及照料者苦恼的发生率上差异无统计学意义（P＞0.05）；对于12种分项症状，EOAD组较LOAD 组淡漠症状的发生率更高（52.31%v.s.33.33%，P=0.025），见图1。

将NPI 总分与MMSE、CDT、BNT-30、ADL 分别进行相关分析发现，EOAD 患者的NPI 总分与MMSE、CDT、BNT-30 评分结果负相关，与ADL 评分结果正相关，LOAD患者NPI总分与ADL评分结果正相关，见表3。EOAD 与LOAD 患者照料者苦恼均与NPI 总分正相关，见表3。

表1 EOAD与LOAD患者的认知及日常生活能力评估（分，±s）

表1 EOAD与LOAD患者的认知及日常生活能力评估（分，±s）

组别EOAD组LOAD组t值P值例数6572 MMSE 13.97±6.5116.71±5.72-2.6270.009*CDT 1.52±1.391.63±1.34-0.5350.593 BNT 13.38±5.7814.81±5.10-1.3990.162 ADL 30.23±11.0929.72±9.650.2870.978

表2 EOAD与LOAD患者NPI总分及各分项得分（分，±s）

表2 EOAD与LOAD患者NPI总分及各分项得分（分，±s）

组别EOAD组LOAD组t值P值例数6572 NPI总分15.12±15.6413.75±15.420.5170.213妄想1.65±3.181.42±3.010.4340.249幻觉0.71±1.801.06±2.28-0.9850.395激越0.58±1.520.67±1.82-0.2850.932抑郁2.38±2.381.72±2.321.6520.030*焦虑1.23±1.991.39±2.65-0.3910.386欣快0.43±1.210.32±1.240.5300.178组别EOAD组LOAD组t值P值NPI淡漠2.08±3.051.31±2.391.6570.035*脱抑制0.91±2.140.43±1.501.5220.065易激惹1.55±2.441.24±1.890.8560.624异常运动行为2.26±3.641.96±3.640.4870.243睡眠紊乱/夜间行为0.83±2.111.29±2.77-1.0860.205食欲异常/进食障碍0.54±1.700.97±2.40-1.2310.241照料者苦恼总分5.97±6.324.92±6.100.9910.203

图1 EOAD与LOAD 患者NPI总体及各分项症状发生率

3 讨论

本研究发现在教育年限与病程无统计学差异的情况下，EOAD 患者较LOAD 患者MMSE 分数更低（P＜0.05），而CDT、BNT、ADL评分结果差异无统计学意义（P＞0.05）。目前较多研究发现EOAD患者与LOAD患者在匹配教育年限与病程后，两者的MMSE评分相似，但EOAD患者的MMSE分数低于LOAD患者[4,17,18]。这与EOAD 较LOAD 具有更严重的全脑萎缩及代谢减低模式一致[19]。CDT主要评估视空间功能与执行功能[12,20]，虽然目前尚未见EOAD 与LOAD 关于CDT 评分的报道，但研究者们普遍发现EOAD 患者的视空间及执行功能较LOAD 患者表现更差[17,18]，而本研究中2 组的CDT评分差异无统计学意义（P＞0.05）。早期曾有研究显示，EOAD 患者在BNT 评估上比LOAD 患者表现更好[21,22]，但目前多数研究未发现两者在命名评估上存在差异[4,17]。对于2 组患者的日常生活能力，有研究发现当两者认知严重程度匹配时，EOAD 患者的日常生活能力优于LOAD 患者[23,24]，而近期一项研究则未发现2组患者的ADL评分差异有统计学意义[25]。

本研究发现，EOAD 患者与LOAD 患者的NPI 总分差异无统计学意义（P＞0.05），但在抑郁及淡漠症状上EOAD 患者表现更严重，且淡漠的发生率更高。抑郁和淡漠是AD患者最常见的精神行为症状，淡漠在病程中持续时间长，严重程度高[26,27]。有研究认为抑郁和淡漠经常伴发，可能与二者在诊断时纳入的某些重叠的非特异性症状相关[28]。淡漠与前扣带回神经原纤维缠结的负荷相关，而抑郁可加速前扣带回的萎缩[29,30]，因此在AD患者的BPSD症状中，两种症状可能具有一定的协同作用。Panegyres 等[31]认为，EOAD 患者较LOAD 患者更易出现抑郁症状；Park 等[32]发现，与LOAD 患者相比，淡漠在EOAD 患者中更常见。本研究中EOAD组抑郁、淡漠症状更重，并且淡漠发生率更高，可能与疾病诊断所带来的生活方式、角色和责任的改变，对EOAD患者的影响比LOAD患者更大有关[33]。目前较多研究认为随着认知障碍加重或病程延长，认知障碍患者的抑郁症状有所减轻且发生率下降，而淡漠症状则逐渐加重且发生率升高[8,27,34]。因此，认知障碍的严重程度及病程将影响患者BPSD 症状的特征。近期Ferreira 等[7]对35 例EOAD 及35 例LOAD 的NPI评估结果进行比较发现，两者在NPI总分及总发生率、分项症状分数及发生率方面差异均无统计学意义（P＞0.05）。但该研究纳入的EOAD 组与LOAD 组患者的平均病程分别为5.7 年及4.0 年，明显较本研究中的患者长，这可能是导致其结果与本研究不同的原因。Baillon 等[35]研究发现EOAD 患者与LOAD 患者在NPI总分、抑郁及淡漠的分项分数方面差异均无统计学意义（P＞0.05），EOAD 组抑郁症状较重，淡漠症状较轻，且淡漠的发生率低于LOAD组。该研究所观察到的现象与本研究不一致，可能与下列因素相关：EOAD组样本量较小（只有24例）、入组患者的认知损害程度较轻（EOAD组与LOAD组患者MMSE评分均值在20分以上），且2 组患者病程差异有统计学意义。除此以外，东西方人种和文化背景的差异也可能对研究结果产生影响。本研究为认识中国人群中不同发病年龄AD患者BPSD症状的特征提供了参考。

表3 EOAD与LOAD患者NPI总分与认知、日常生活能力及照料者苦恼的相关分析

进一步分析发现，EOAD 组患者NPI 总分与MMSE、CDT、BNT、ADL结果均存在相关性，而LOAD组仅与ADL评分相关。AD患者MMSE评分与NPI总分的相关性已被较多研究证实[36,37]。有研究认为CDT和ADL的得分与BPSD 的出现相关[38,39]。Garcia-Alberca 等[37]发现AD 患者的语言和执行功能与NPI 总分相关。功能影像研究证实，BPSD的产生与额叶、前扣带回、眶额回、额顶叶、胼胝体等多个脑区及多种脑网络的损害相关[40,41]。EOAD患者的脑萎缩主要累及额颞顶叶区域，而LOAD的皮质萎缩局限于颞区，两者相比，EOAD患者受累范围更广，程度更重[19,42]；因此EOAD 患者的总体认知损害、精神反应速度的降低和执行功能的受损更为明显[43]。研究发现额颞顶叶，尤其是额回、前扣带回和眶回等脑结构的体积可以预测BPSD 的发生，且额回、前扣带回和眶回与淡漠、抑郁等症状相关[41]。EOAD 与LOAD 受累脑区的差异及与BPSD 的相关性，可能是本研究中EOAD 患者的BPSD 症状与多种认知域损害相关，而LOAD 患者与认知损害无显著相关性的原因。

AD 患者BPSD 的症状显著影响照料者的生活质量[44]。本研究中EOAD与LOAD患者的照料者苦恼总分无明显差异，且均与NPI 总分显著相关。目前仅一项研究比较了EOAD 与LOAD 患者的照料者对BPSD的苦恼程度，同样未发现统计学差异[35]。BPSD症状越严重，照料者负担越重[45,46]。不论是对EOAD 还是LOAD 患者，BPSD 症状的及早识别与治疗，均可能有效改善照料者的生活质量。

本研究发现了中国EOAD患者和LOAD患者在神经心理损害，尤其是BPSD 的特征上存在显著差异。AD患者BPSD的发生可加速疾病进展，增加住院治疗的可能性，影响治疗效果和预后[47]。目前关于EOAD患者与LOAD 患者BPSD 症状特征对比的研究较少，并且由于纳入人群特征的差异，结果异质性较大。这是首次针对中国不同发病年龄AD 患者的BPSD 特征开展的探索性研究。本研究也提示需更加重视EOAD患者的BPSD 筛查，尤其是抑郁和淡漠症状，BPSD 的早期发现和治疗，对改善患者和照料者的生活质量具有重要意义。