老年糖尿病患者合并认知衰弱的研究进展

邓祺丹 吴培 高靖雯 杨逸辉 张伟 廖力

(南华大学护理学院，湖南 衡阳 421001)

糖尿病的患病率随着年龄的增长而增加，据国际糖尿病联盟统计，截至2017年，近1/3的中国糖尿病患者(29.8%)高于65岁，且在75～79岁这一阶段达到峰值(22%)〔1〕。老年糖尿病患者常合并发生老年综合征，如认知障碍、衰弱等，同时存在的身体衰弱和认知障碍被称为认知衰弱，会增加老年糖尿病患者住院、死亡等不良健康结局的发生风险〔2，3〕。作为在衰弱基础上发展而来的新概念，国外已经对认知衰弱测量工具的编制及改良、认知衰弱的预后及干预方案等开展了较为广泛的研究；国内对认知衰弱的研究尚局限于社区老年人流行病学调查，老年糖尿病这一人群的认知衰弱情况未见报道〔3～6〕。本文对认知衰弱的定义及评估、认知衰弱与老年糖尿病的关系及干预措施进行综述。

1 认知衰弱

1.1认知衰弱的定义 老年人常共同存在认知障碍和身体衰弱，国外的一些证据表明〔7，8〕，无论是在横断面研究还是在纵向研究中，身体衰弱和认知障碍均存在某种联系，这引起了人们对认知衰弱概念的关注。认知衰弱最先由Paganini-Hill等〔9〕提出，用于研究时钟绘图测试对阿尔兹海默病的预测作用。2006年，Panza等〔10〕将其用来描述血管危险因素在调节与年龄相关的认知衰退风险中的潜在作用，但并未准确定义认知衰弱。在2013年，国际营养与老龄学会(IANA)和国际老年学和老年病学协会(IAGG)共识小组〔11〕将认知衰弱定义为：在无临床痴呆诊断的情况下，同时存在身体衰弱(衰弱表型评分≥3分)和轻度认知障碍〔临床痴呆评定量表(CDR)=0.5〕。说明认知衰弱是一种病理性脑老化和神经退行性病变的先兆，具有潜在的可逆性。然而，该概念仍存在缺陷，CDR评分=0.5分即为认知障碍的标准，无法完全识别认知衰弱的异质性。老年人在住院期间身体环境可能为了应对极端压力而发生变化，使CDR评分上升，但实际上并没有出现认知障碍，限制了其临床应用〔12〕。因此，Ruan等〔13〕在2015年进行改进，将其分为可逆和潜在可逆的认知衰弱两个亚型，其中，可逆的认知衰弱被定义为存在身体衰弱/衰弱前期和主观认知衰退(CDR=0)，潜在可逆的认知衰弱被定义为身体衰弱/衰弱前期和轻度认知障碍(CDR=0.5)。

1.2认知衰弱的评估 有效的认知衰弱筛查和诊断工具的开发将有助于早期诊断、早期干预和预防不良结局，目前评估认知衰弱的工具种类繁多，但尚缺乏评估“金标准”。基于认知衰弱的定义，需从身体衰弱和认知功能两方面评估。

1.2.1身体衰弱评估工具 回顾文献发现，大部分研究使用衰弱表型〔14〕评估身体衰弱情况。该评估工具基于Fried提出的表型模型所构建，从体重下降、虚弱、步行缓慢、低体力活动、疲劳5个方面来评估。也有学者建议使用快速检查身体衰弱的临床筛查工具，如FRAIL量表、临床衰弱量表等，以满足临床医生日常检查的要求〔15〕。然而，基于缺陷积累模型构建的衰弱指数并不被倡导使用，原因在于其从多个维度评价衰弱情况，更适合于健康管理而不是身体衰弱评估。

1.2.2认知功能评估工具 与身体衰弱评估时多数选择同一种工具有所区别的是，认知功能的评估方式呈现出较大差异。最常用的评估工具是迷你精神状态检查(MMSE)〔16〕，其他工具还包括蒙特利尔认知评估(MoCA)〔17〕、正面评估电池〔18〕、五单词测试〔19〕、连线测验A和B〔20〕等。生物标志物及成像技术(磁共振成像、正电子发射断层扫描)也可用来评估认知功能并排除神经系统疾病。

尽管IANA-IAGG共识小组对认知衰弱评估工具的选择提出了建议，即使用衰弱表型和CDR，但目前还没有验证性临床研究结果支持这一建议，在临床中准确筛查认知衰弱的最佳工具组合尚不清楚，需要更多的前瞻性研究加以验证。

2 糖尿病与认知衰弱的联系

根据IAGG共识小组〔11〕的定义，认知衰弱是身体衰弱和认知障碍的共同存在的结果，过去的大部分研究都是单独探讨糖尿病与身体衰弱或认知障碍的关系，较少专门调查糖尿病患者的认知衰弱情况。研究表明，糖尿病、认知障碍、衰弱3者间关系密切，糖尿病会促进身体衰弱和认知障碍的发生发展，身体衰弱和认知障碍的共存也对糖尿病患者的不良健康结局产生协同作用〔2〕。

2.1糖尿病与身体衰弱的联系 糖尿病与身体衰弱的发生、发展相互影响和促进，二者具有相似的发病机制。一方面，糖尿病促进身体衰弱的发生。糖尿病患者的高血糖状态和骨骼肌再生障碍会导致肌细胞体积减少及肌肉力量减退，增加身体衰弱的发生风险〔21〕。糖尿病并发症如神经病变及合并疾病如慢性肾病、高血压等，也会导致患者骨骼肌肌肉萎缩，加速身体衰弱的发生〔22，23〕。此外，有研究表明低血糖会增加老年糖尿病患者衰弱、失能和残疾的风险。在日本的一项前瞻性研究〔24〕中，糖化血红蛋白(HbA1c)水平与糖尿病患者衰弱情况呈线性相关，随着HbA1c水平的下降，衰弱情况显著加重，原因可能在于低血糖会增加糖尿病患者跌倒及髋部骨折的风险，间接促进身体衰弱的发展。另一方面，身体衰弱能预测老年糖尿病患者的不良健康结局。作为一种与营养不良、体重减轻相关的消耗性疾病，身体衰弱不仅会加速骨骼肌力量减退，还可能导致血糖水平下降，增加低血糖的风险。台湾一项涉及56万糖尿病患者的大型队列研究〔25〕结果显示，发生衰弱的糖尿病患者死亡风险比为1.25(95%CI：1.15～1.36)，住院的风险比为1.25(95%CI：1.18～1.33)，衰弱是识别具有高死亡风险糖尿病患者的有力预测因子。

2.2糖尿病与认知障碍的联系 横断面研究和队列研究的结果表明〔26～28〕，糖尿病患者认知障碍发生率比非糖尿病患者高出1.5～2.5倍，且随年龄的增长发生风险增加。糖尿病患者的大脑顶叶、颞叶存在广泛的缺血性改变及萎缩，发生机制可能是通过增加脑部胰岛素抵抗导致胰岛素信号受损，从而加速神经功能障碍和认知功能下降〔29〕。高血糖和低血糖均在其中起重要作用。持续高血糖状态引起的厌氧代谢会加重酸中毒，促进神经元损伤和内皮功能障碍，损害脑细胞和中枢神经系统，从而导致认知功能障碍的发生发展。糖尿病控制和并发症试验(DCCT)/糖尿病干预和并发症流行病学研究(EDIC)对1 144例糖尿病患者随访了18年，发现长时间的高HbA1c水平、糖尿病肾病与患者的认知功能下降相关〔30，31〕。严重的低血糖会对大脑皮层的神经元细胞产生损害，大脑对葡萄糖格外敏感，且葡萄糖作为主要的能量来源，不能合成或储存在大脑中。短暂性低血糖可能导致认知功能的可逆性损害，持续或严重的低血糖则可能会导致永久性的神经元损伤。爱丁堡2型糖尿病研究〔32〕中，存在严重低血糖病史与患者较差的初始认知能力相关，并且在随访4年后该人群认知功能的下降速度更快。在新诊断的老年糖尿病患者中，也有研究表明低血糖会增加认知功能障碍的风险。Aung等〔33〕调查了1 066例年龄在60～75岁之间的2型糖尿病患者，在调整糖尿病、血管疾病和其他潜在混杂因素后，自我报告曾发生严重低血糖的患者认知能力明显下降。但也有部分研究结果〔34〕提示低血糖与认知障碍无相关性，低血糖与认知障碍间的关系尚未达成一致，仍需要进一步研究。

2.3糖尿病、身体衰弱及认知障碍的联系 身体衰弱与认知障碍间存在双向关系：衰弱增加了认知障碍的风险，认知障碍也会增加衰弱的发生风险，两者共同促进了衰老的发生。一项纳入了16项研究的系统评价〔6〕发现在横断面研究中，与社区正常人群相比，衰弱人群存在更高的认知障碍发生率(20%)，纵向研究的结果说明身体衰弱是认知功能下降的预测因子，并且这种关联是可逆的，即认知障碍同样可预测衰弱的发生。解释这种联系的机制尚不清楚，可能是由于共同的病理因素，如慢性炎症、氧化应激、激素、营养模式、心血管疾病和心理健康因素等〔35〕。基于身体衰弱与认知障碍间的这种双向关系，学者们提出了认知衰弱的概念，认为认知衰弱可预测不良健康结局，近年的研究也支持这一观点。Solfrizzi等〔36〕分析意大利纵向老龄化研究的数据发现，随访3.5年后，处于潜在可逆性认知衰弱状态的老年人发生残疾的风险增加，可逆性认知衰弱的老年人全因死亡风险增加(HR：1.74，95%CI：1.07～2.83)。Aliberti等〔3〕跟踪调查7 338例65岁以上的老年人8年，结果显示同时评估身体衰弱和认知障碍可更准确地识别失能和死亡风险人群。

在糖尿病人群中，认知衰弱对不良健康结局的预测价值更为显著。Thein等〔2〕对2 696例年龄≥55岁的新加坡人群进行长达11年的随访，发现糖尿病患者的死亡率在仅患有认知障碍的个体中增加了2倍，仅发生身体衰弱的个体增加了4倍，在同时患有认知障碍和身体衰弱的人中增加了13倍，这两者的协同作用增加了糖尿病不良健康结局的风险。Abdelhafiz等〔37〕在2019年的一篇系统综述中提出，低血糖可能在2型老年糖尿病患者身体衰弱和认知功能的循环关系中发挥核心作用。低血糖与身体衰弱、认知障碍间均存在双向关系。低血糖会增加认知障碍的风险，认知障碍又可能会出现无法完成自我护理及用药不当等情况，导致低血糖或高血糖风险增加，并形成恶性循环。同样，低血糖会增加身体衰弱的发生风险，身体衰弱中生理储备减少和体重明显减轻的症状可能导致血糖水平不稳定及糖尿病状态恶化，增加低血糖风险。但这一观点缺乏大样本前瞻性队列研究的证据支持。此外，是否有其他因素在糖尿病患者的身体衰弱、认知障碍间起作用尚未明了，值得未来的进一步探讨。

3 干 预

目前国内尚缺乏关于认知衰弱的干预研究，国外在身体衰弱的研究基础上对认知衰弱的干预措施进行了完善。对于发生认知衰弱的糖尿病患者来说，控制血糖、运动干预、多模式干预为主要干预手段，应及早对其采取合适的干预措施。

3.1控制血糖 临床实践证据表明〔38〕，对糖尿病患者的强化血糖控制显著增加了低血糖发生风险，当严格控制HbA1c水平低于7.0%时，严重低血糖的发生风险增加了1.5～3.0倍。因此，针对合并认知衰弱的老年糖尿病患者，应适当放宽血糖控制目标，合理降糖。国内外有关糖尿病的指南均强调应个体化控制血糖，并且根据患者的不同情况推荐合适的HbA1c水平范围。《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》〔39〕建议，对患有多种慢性疾病或2项以上日常活动能力受损或轻、中度认知障碍的糖尿病患者，合理的HbA1c水平应低于8.0%。除HbA1c外，低血糖高风险患者如胰岛素治疗患者的日常血糖监测同样重要。日血糖值波动及HbA1c水平不稳定与老年糖尿病患者较差的认知功能、较高死亡率和灰质萎缩增加相关，但目前还没有指南推荐合并认知衰弱的老年糖尿病患者的合理血糖波动范围〔40，41〕。因此，医护人员应为这一人群制定个体化降糖方案，不宜过于严格控制血糖，而应保证患者日血糖值波动稳定，避免低血糖事件的发生。

3.2运动干预 许多研究表明，运动有助于控制血糖、增强肌肉力量、增加人脑灰质和白质体积、促进脑血管的舒张供血，从而改善老年人的活动能力和认知功能。2018年的一项Meta分析和系统评价发现〔42〕，中等强度的有氧运动和阻力训练可改善50岁以上人群的认知功能，无论其基线认知状态如何。Liu等〔43〕将来自美国多个中心的1 635例年龄≥70岁的老年人随机分为干预组(818例)和对照组(805例)，干预内容包括力量训练、灵活性训练、平衡训练和有氧运动，干预24 w后，发现干预组的参与者发生认知衰弱的概率较对照组降低了21%，表明中等强度的身体活动可减少认知衰弱的发生风险。韩国的一项随机对照试验中〔44〕，将45例社区老年人分为干预组(22例)和对照组(23例)，干预组进行高速阻力运动训练，对照组仅进行平衡训练和拉伸训练，持续4个月。结果表明阻力运动训练可显著改善老年人的认知功能、身体功能和握力，但衰弱评分无显著性差异，可能与样本量过小、干预时间较短有关。尽管已经有很多研究评估了运动干预单独在身体衰弱人群或认知障碍人群的有效性，但专门针对认知衰弱人群运动干预效果的随机对照试验较少，需要更多研究来验证。

3.3多模式干预 认知衰弱受多种因素的影响，由此研究人员提出了运动干预、营养支持、认知训练相结合的多模式干预方式。Ng等〔45〕在新加坡进行的一项随机对照试验中，将246例老人随机分为营养支持组、认知训练组、运动干预组、联合干预组和常规对照组，接受为期6个月不同的干预，结果显示运动干预、认知训练和联合干预对膝关节力量的改善最为明显，营养干预对活动能力的改善最明显，运动干预对步态速度的改善最明显，但该研究未测量对认知功能的影响。随后，芬兰一项长达两年的随机对照试验表明〔46〕，结合地中海饮食、运动和认知训练的多模式干预有效减缓了老年人的认知功能下降。2017年的一项系统评价显示〔47〕，多模式干预措施比单方面干预对衰弱状态的改善、肌肉质量和力量的提高更有效。另外，针对发生认知衰弱的老年糖尿病患者，还应将药物治疗、心理干预等方面纳入多模式干预中，以改善甚至扭转认知衰弱的进展，减缓不良健康结局的发生发展。

综上，从2013年正式定义认知衰弱的概念以来，国内对认知衰弱的研究尚处于起步阶段，国外学者对其展开了不断地探索研究。目前，认知衰弱的定义仍存在争议，准确筛查认知衰弱的最佳工具组合也尚且没有达成共识。大部分研究选择衰弱表型和MMSE进行认知衰弱的筛查，但这对工具组合的有效性和可靠性如何尚未明了，需要更多临床证据加以验证。糖尿病、身体衰弱与认知障碍三者关系紧密，低血糖可能在糖尿病患者认知衰弱的发展中发挥核心作用，低血糖如何作用及是否有其他因素的作用值得进一步探究。认知衰弱可预测老年糖尿病患者的不良健康结局如残疾、跌倒、死亡等，及早对糖尿病患者进行认知衰弱的筛查，并采取有效的干预措施十分重要。但目前关于发生认知衰弱的糖尿病患者的研究较少，缺乏随机对照试验对干预效果的验证，未来可进行更多研究，以构建并完善适应中国国情的干预方案。